Mitochondriale genomweite Assoziationsstudien mit Metabolomics und Lebensstilfaktoren

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Antonia Flaquer
• Fachliche Zuordnung: Epidemiologie und Medizinische Biometrie/Statistik ; Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 392594259

• Erstellungsjahr: 2022

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Frage, inwieweit komplexe Erkrankungen angeboren sind oder durch Umwelteinflüsse erworben werden können, ist für die Humanmedizin und genetische Forschung von großer Bedeutung. Bei der Aufklärung der entsprechenden Zusammenhänge spielt die Genetische Epidemiologie eine wesentliche Rolle. In letzter Zeit konnte weiterhin das Forschungsgebiet der Metabolomik, eine umfassende Hochdurchsatzanalyse von Stoffwechselprodukten, wichtige Beiträge zur Diagnostik und Prognose von kardiometabolischen Krankheiten sowie zur Entdeckung neuer Biomarker für die Krebsdiagnostik und zur Entwicklung von Therapieansätzen gegen Krebs leisten. Die Mitochondrien sind essentiell für die Energieversorgung der Zellen und die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezien (ROS). Dass sie zudem hochempfindlich für Umwelteinflüsse sind und ein Überschuss an ROS den Zelltod auslösen kann, erklärt, warum Mitochondrien bei komplexen Erkrankungen eine wichtige Rolle spielen könnten. In diesem Projekt haben wir mitochondriale Sequenzierdaten des gesamten mitochondrialen Genoms verwendet, um genetische Varianten zu identifizieren, die mit dem Metabolitenprofil zusammenhängen. Bei der Analyse ergaben sich verschiedene Paare von Metaboliten, deren Konzentrationsverhältnis signifikant mit Varianten des mitochondrialen Genoms assoziiert ist. Dies könnte dafür sprechen, dass eine Veränderung der Konzentration von Metabolitenprofilen (möglicherweise vermittelt durch Lebensstil- und Umweltfaktoren) die Mutationsrate in der mtDNA erhöht und dadurch zu einer Reihe von pathophysiologischen Veränderungen beiträgt, die bei komplexen Krankheiten beobachtet werden. Aufgrund der pandemiebedingten Verzögerung der mitochondrialen Sequenzierdaten der KORA-FF4-Population haben wir in die Analyse nur die Ernährungsdaten und den Typ-2-Diabetes-Phänotyp einbezogen. Obwohl wir damit vom ursprünglichen Projektplan abgewichen sind, haben wir einige sehr interessante Ergebnisse erhalten, die wir erfolgreich publizieren konnten. Wir haben ein Prädiktionsmodell für das Typ-2-Diabetes-Risiko, das nur Variablen zur Nahrungsaufnahme enthält, mit hoher Vorhersagegüte entwickelt. Auch wenn eine externe Validierung des Prädiktionsmodells in einem unabhängigen Datensatz noch aussteht, stellt dies einen ersten Schritt hin zu einer Implementierung von Ernährungsdaten in Vorhersagemodelle dar, die möglicherweise in Zukunft von Klinikern und Praktikern des öffentlichen Gesundheitswesens verwendet werden könnten.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• First mitochondrial genome wide association study with metabolomics. (2021). Human Molecular Genetics
  Brahim Aboulmaouahib, Gabi Kastenmüller, Karsten Suhre, Sebastian Zöllner, Hansi Weissensteiner, Cornelia Prehn, Jerzy Adamski, Christian Gieger, Rui Wang-Sattler, Peter Lichtner, Konstantin Strauch, Antònia Flaquer
  
• Prediction of type 2 diabetes mellitus based on nutrition data. (2021). Journal of Nutritional Science, vol. 10, e46
  Andreas Katsimpris, Brahim Aboulmaouahib, Wolfgang Rathmann, Annette Peters, Konstantin Strauch, Antònia Flaquer