Wie wird die Wechselwirkung von Peptiden mit Adaptordomänen durch Phosphorylierung beeinflusst?

• Antragsteller: Professor Dr. Volkhard Helms
• Fachliche Zuordnung: Biophysik ; Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 392219411

Protein-Protein Interaktionen (PPIs) sind für die meisten Prozesse in biologischen Zellen von grundlegender Bedeutung. Ihre Untersuchung ist daher Gegenstand von umfangreichen experimentellen und computergestützten Analysen. Insbesondere können PPIs durch posttranslationale Modifikationen der beteiligten Proteine wie Phosphorylierung erheblich beeinflusst werden, und die Bildung bestimmter Komplexe dadurch entweder begünstigt oder behindert werden. In diesem Projekt sollen Interaktionen von Adaptordomänen mit phosphorylierten und unphosphorylierten Peptiden mit Hilfe von Moleküldynamiksimulationen untersucht werden. In einer ersten Förderperiode konnten wir mit vergleichbaren Simulationen erfolgreich die Bindung von phosphorylierten und unphosphorylierten Peptiden an die PDZ2-Domäne des hPTP1EProteins und an die PDZ1-Domäne des MAGI1-Proteins charakterisieren. Zunächst sollen in diesem Projekt leichte Ungenauigkeiten der Phosphatparameter durch Kalibrierung gegen experimentelle Bindungsaffinitäten korrigiert werden. In Zusammenarbeit mit einer strukturbiologischen Arbeitsgruppe möchten wir anschließend mechanistisch beschreiben, weshalb phosphorylierte Aminosäuren die Bindung der Peptide an PDZ-Domänen entweder begünstigen oder abschwächen können, je nachdem in welcher Position entlang der Peptidsequenz die Phosphatgruppe angebracht ist. Diese MD-Simulationen werden dann auf MAP1LC3A ATG8 Domänen und TSG101 UEV Domänen ausgedehnt. Zum Abschluss werden wir einen Klassifikator entwickeln, der für eine gegebene atomistische Struktur einer PDZ-Domäne und für die Sequenz eines daran bindenden Peptids vorhersagen kann, ob entweder dessen phosphorylierte oder nicht-phosphorylierte Variante stärker bindet, und ein Regressionsmodell für den Unterschied der freien Bindungsenthalpie.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen