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EGFR-gerichtete Polyglycerin-ummantelte multifunktionale mizellare Wirkstoffkonjugate für die Präzisions-Krebs-Chemotherapie
Antragsteller
Professor Dr. Rainer Haag
Fachliche Zuordnung
Biologische und Biomimetische Chemie
Biomaterialien
Polymermaterialien
Biomaterialien
Polymermaterialien
Förderung
Förderung von 2018 bis 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 392192146
Intelligenter Transport von hochwirksamen Medikamenten ist für die Gestaltung neuartiger Therapeutika von großer Bedeutung. Mit diesem Projekt wollen wir ein partikuläres Wirkstoff-Freisetzungssystem entwickeln, das die Stärken von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten mit der Vielseitigkeit von mizellaren Nanopartikeln kombiniert. Wir synthetisieren Blockcopolymere, die zu definierten Micellen assemblieren, die selbstvernetzenden Kerne auf Basis biologisch abbaubarer Copolymere von Dithiolan-funktionalisiertem Trimethylencarbonat (DTC) mit Caprolacton (CL) oder Trimethylencarbonat (TMC) umfassen. Zu den DTC-Strukturen werden die toxischen hochpotenten Wirkstoffe Auristatin und Maytansin kovalent verknüpft und nur unter reduktiver Zersetzung der Micelle wieder freigesetzt. Das hydrophile Äußere der Mizelle besteht aus biokompatiblen Polyglycerinen, die eine multihydroxylierte Oberfläche entweder linearer oder dendritischer Architektur besitzen. Die Micellen tragen einen peptidischen Targeting-Liganden, GE11, um das Targeting des EGF-Rezeptors in überexprimierende Tumore zu erreichen. Diese modulare Architektur ermöglicht eine Translation von zugelassenen hochwirksamen Wirkstoffen aus Antikörperkonjugaten in Richtung Anwendungen, die viel einfachere und vollständig synthetische Wirkstoff-Targetingsysteme verwenden und das große Hindernis der Toxizität aufgrund von freien Arzneimittelmolekülen in der Zirkulation ansprechen, was durch das intelligente Design von mizellaren Systemen vermieden wird. Unser Projekt, das die Synthese von neuartigen Blockcopolymeren, die Bildung und Charakterisierung von EGFR-zielgerichteten mizellaren Arzneimittelkonjugaten, Selektivität und Antikrebsaktivität gegenüber dem EGF-Rezeptor, der Lungen- und Brustkrebszellen exprimiert, sowie die in vivo Behandlung von Lungen- und metastatischen Brusttumoren in Nacktmäuse, kombiniert die Kompetenz beider Gruppen zwischen China (Prof. Zhong) und Deutschland (Prof. Haag/Dr. Licha) in einzigartiger Weise.
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen
Internationaler Bezug
China
Partnerorganisation
National Natural Science Foundation of China
Mitverantwortlich
Privatdozent Dr. Kai Licha
Kooperationspartner
Professor Dr. Zhiyuan Zhong