Bekämpfung von Cisplatin-resistenten Tumoren unter Verwendung von responsiven Pt(IV)/Ru(II) Bimetallpolymeren

• Antragsteller: Professor Dr. Hans-Jürgen Butt, seit 12/2018
• Fachliche Zuordnung: Präparative und Physikalische Chemie von Polymeren
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 392048923

Cisplatin wird weltweit zur Behandlung von Krebs eingesetzt. Bei vielen Patienten zeigen sich jedoch inzwischen Resistenzen gegen Cisplatin. Die Verwendung von Nanoträgern für die Cisplatinlieferung kann dieses Problem teilweise lösen. Dazu müssen mehrere Deaktivierungswege vermieden werden, z.B. die Deaktivierung im Endosom. Daher bleibt die Cisplatinresistenz eine Herausforderung, auch wenn konventionelle Nanoträger eingesetzt werden. Zudem ist mangelnde Selektivität zwischen Tumor und gesunden Zellen ein weiterer Nachteil bei der Verwendung von Cisplatin.Auf der Grundlage unserer Zusammenarbeit bei Metallopolymeren für die Antikrebs-Phototherapie (gemeinsame Veröffentlichung: Adv. Mater. 2017, 29, 1603702) planen wir in diesem Projekt das Pt(IV)/Ru(II)-Bimetallpolymer PEG-b-P(Pt/Ru)-b-PEG zu synthetisieren und zur Behandlung von cisplatinresistenten Tumoren in einem von Patienten abgeleiteten Xenotransplantat Mausmodell anzuwenden. PEG-b-P(Pt/Ru)-b-PEG ist ein amphiphiles Triblockcopolymer, das spontan Mizellen bildet. Die hydrophilen Poly(ethylenglykol) (PEG) Blöcke verlängern die Blutzirkulationszeit der Mizellen. Wir beabsichtigen, die PEG-b-P(Pt/Ru)-b-PEG-Micellen in ein Mausmodell zu injizieren, welches einen cisplatinresistenten PC3-Tumor trägt. Die Akkumulation der Mizellen am Tumorgewebe wird durch den verbesserten Permeabilitäts- und Retentions- (EPR) Effekt erreicht. Terminale Folatgruppen am PEG sollen die zelluläre Aufnahme der Mizellen am Tumorgewebe verstärken. Um den Wirkstoff in den Zellen frei zu setzen, werden die Mizellen mit Rotlicht bestrahlt. Nach Lichtabsorption durch Ru(II) wird 1O2 erzeugt. 1O2 soll die Endosomen oxidieren und die Freisetzung erleichtern. Zusätzlich sollte der P(Pt/Ru)-Block durch intrazelluläre Reduktion der Pt(IV)-Gruppen weiter abgebaut werden. Die Pt(IV)-Gruppe ist ein Prodrug, das Cisplatin nach Reduktion freisetzen kann. Die freigesetzten Pt- und Ru-Komplexe sowie 1O2 hemmen das Wachstum von Tumorzellen. Da die Konstruktion des Bimetallpolymers die Deaktivierung für Cisplatin und konventionelle Nanoträger überwinden kann, bietet sie eine neue Strategie zur Bekämpfung der Arzneimittelresistenz. Weiterhin treten nur bei dem bestrahlten Tumorgewebe lichtgetriggerte endosomale Flucht und schneller Abbau auf, was die therapeutische Selektivität weiter verbessert.Die beiden Antragsteller hatten zuvor eine erfolgreiche Zusammenarbeit bei einem verwandten Projekt. Ihre eigenständige Expertise wird zur Chemie und Biologie des vorgeschlagenen Projekts beitragen. Daher ist ihre Zusammenarbeit ein höchst wertvoller und effizienter Weg, um das vorgeschlagene Projekt abzuschließen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: China
• Partnerorganisation: National Natural Science Foundation of China
• Kooperationspartner: Professor Dr. Xing-Jie Liang, Ph.D.
• Ehemaliger Antragsteller: Professor Dr. Si Wu, bis 12/2018