Zelluläre und molekulare Mechanismen der Modulation der neuronalen Erregbarkeit durch Häm und seine Abbauprodukte

• Antragsteller: Professor Dr. Stefan H. Heinemann
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Anatomie und Physiologie ; Biophysik
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 392037398

Das rote Blutfarbstoffmolekül Häm (Fe2+-Protoporphyrin IX) ist eine gut untersuchte prosthetische Gruppe in Hämoproteinen. Die Funktionen von freiem Häm und seinen Abbauprodukten, wie Kohlenmonoxid (CO), Biliverdin, Bilirubin und einer Reihe weiterer Katabolite, die unter dem Begriff Bilirubinoxidationsendprodukte (BOXes) zusammengefasst werden, sind bislang jedoch nur wenig erforscht. Im Projekt wollen wir insbesondere die zellulären und molekularen Konsequenzen von erhöhten Konzentrationen an freiem Häm und Hämabbauprodukten (HHDPs) untersuchen, wie sie z. B. nach einem Schädel-Hirn-Trauma oder einem hämorrhagischen Schlaganfall auftreten. Unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass HHDPs signifikant die neuronale elektrische Erregbarkeit beeinflussen und damit wahrscheinlich zu posttraumatischen epileptischen Krampfanfällen und zu den Folgen von hämorrhagischen Schlaganfällen beitragen. Mit der Bündelung der komplementären Expertise in den Bereichen Neurobiologie, Elektrophysiologie, funktionelle Bildgebung und Ionenkanal-Biophysik sowie neuer experimenteller Werkzeuge und Substanzen verfolgt das Projekt folgende Ziele: (i) Aufklärung der zellulären Mechanismen, über die Häm und seine Abbauprodukte die Funktion von Neuronen im Gehirn von Nagern beeinflussen; (ii) Identifikation der wichtigsten Zielproteine von HHDPs; (iii) Entschlüsselung der molekularen Mechanismen der HHDP-vermittelten Regulation von Ionenkanälen, die eine zentrale Rolle bei der Generierung elektrischer neuronaler Signale spielen. In einem translationalen Ansatz werden wir außerdem die Ergebnisse der Untersuchungen am Maus-Hirn und von in-vitro-Assays mit Daten von Patienten in Beziehung setzen, welche Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) in Genen aufweisen, die für HHDP-abhängige Zielproteine kodieren. Das Forschungsprogramm wird mechanistische Einblicke geben, wie aus dem Hämabbau stammende Moleküle die neuronale Signalleitung beeinflussen, und damit von erheblicher Bedeutung für posttraumatische neurologische Komplikationen sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: China
• Partnerorganisation: National Natural Science Foundation of China
• Kooperationspartner: Professor Shangwei Hou, Ph.D.