Innovative zielgerichtete Therapie für Ewing Sarkome

• Antragsteller: Dr. Shunya Ohmura
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 391665916

Das Ewing Sarkom (EwS) ist ein hochaggressiver Knochentumor des Kindes- und Jugendalters und trotz sehr intensiver Therapie oft mit einer infausten Prognose verbunden. Insbesondere die Heilungsaussichten von Patienten mit disseminierter Erkrankung konnten bislang kaum verbessert werden. Innovative und insbesondere schonendere Therapieoptionen sind daher zwingend notwendig. Um neue spezifische Angriffspunkte für eine zielgerichtete Therapie zu identifizieren, für die eventuell bereits Medikamente vorhanden sind, sind wir wie folgt vorgegangen: Mittels vergleichender Transkriptom-Analysen wurden alle Gene katalogisiert, die i) hochgradig im EwS verglichen zu Normalgeweben überexprimiert sind, ii) eine Funktion als Kinase oder Enzym haben, iii) durch den für das EwS spezifischen chimären Transkriptionsfaktor EWSR1-FLI1 induziert werden, und iv) bei Überexpression mit geringeren Überlebensraten von EwS Patienten assoziiert sind. Dies führte zur Identifikation der Gene RRM2 (Ribonukleotidreduktase-M2) und TTK (TTK-Proteinkinase), deren mögliches onkogenes und therapeutisches Potential sowie biologische Bedeutung bislang weitestgehend nicht im EwS untersucht wurden.Erste Experimente weisen darauf hin, dass diese Gene tatsächlich durch EWSR1-FLI1 hochreguliert werden, und dass ihre Inhibition durch spezifische Inhibitoren die Proliferation und das klonogene Wachstum von EwS-Zellen bereits in niedrigen Dosen stark hemmt. Zudem wurde ihre Assoziation mit schlechtem Patientenüberleben in einer unabhängigen retrospektiven Kohorte validiert.In diesem Projekt sollen deshalb i) die biologische Bedeutung von RRM2 und TTK für die Tumorigenese und Progression des EwS in vitro und in vivo untersucht, ii) der antineoplastische Effekt ihrer spezifischen Inhibitoren im Hinblick auf Tumorwachstum in einem präklinischen Mausmodell validiert, iii) ihre mögliche synergistische Wirkung mit konventionellen Chemotherapeutika überprüft, iv) die Mechanismen ihrer Überexpression sowie ihre potentiellen Beiträge zur genomischen Stabilität und Chemo-Resistenz in EwS analysiert, und v) ihre Eignung als prognostischer Marker auf Proteinebene bestätigt werden. Da die verwendeten Inhibitoren bereits auf dem Markt erhältlich sind, ist zu erwarten, dass unsere präklinischen Ergebnisse relativ rasch zur klinischen Erprobung gebracht werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Thomas Grünewald, Ph.D.