Analyse der Funktionen des Sigma-1 Rezeptors verschiedener Gliazelltypen während chronischer Entzündung des ZNS

• Antragsteller: Professor Dr. Frank Kirchhoff
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 391625006

Im zentralen Nervensystem (ZNS) is die Aktivierung von Gliazellen mit gesteigerter Expression proinflammatorischer Zyto- und Chemokine ein Indikator der inflammatorischen Reaktion vieler Neuropathologien wie z.B. bei der Multiplen Sklerose (MS). Gemeinsame Ergebnisse von unseren chinesischen Partnern und uns weisen Sigma-1 Rezeptoren (Sig-1R) als mögliche Mediatoren der Aktivierung von Astrozyten, des Überlebens von Mikrogliazellen und der Zelldifferenzierung innerhalb der Oligodendrozyten-Lineage aus. Leider existieren keine Tiermodelle mit Zelltyp-spezifischer Inaktivierung des Sig-1R-Gens.In diesem Projekt schlagen wir daher folgendes vor: 1. Erzeugung einer genetisch modifizierten Maus mit gefloxtem Sig-1R-Gen, sowie Etablierung eines korrespondierenden Virus-basierten CRISPR/Cas9-Systems, zur gezielten Deletion und Analyse des Sig-1R-gens in vivo; 2. Analyse der Zelltyp-spezifischen Sig-1R-Defizienz in Astrozyten, NG2 Glia/Oligodendrozyten und Mikroglia in Tiermodellen der MS; 3. Analyse der Sig-1R-Defizienz auf das Expressionsprofil der betroffenen Zellen bei Next-Generation Sequencing; 4. Analyse der veränderten intrazellulären Ca2+-Signalwege durch in vivo-Zwei-Photonen-Laserscan-Mikroskopie. Das vorgeschlagene Projekt wird die Expertise der deutschen (transgene Mausmodelle, in vivo-Bildgebung) und der chinesischen Gruppe (Molekularbiologie und Neuroinflammation) kombinieren, um ein mechanistisches Verständnis der Sig-1R-Funktion in Gliazellen bei Neuroinflammation zu erhalten. Sig-1Rs können neue anti-inflammatorische Targets, z.B. bei der Behandlung von MS-Patienten, sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: China
• Partnerorganisation: National Natural Science Foundation of China
• Mitverantwortlich: Dr. Wenhui Huang
• Kooperationspartner: Professor Dr. Honghong Yao