Molekulare Mechanismen der Zikavirus-assoziierten Neuropathogenese und mögliche Rolle der Virusevolution

• Antragsteller: Professor Dr. Ralf Friedrich Wilhelm Bartenschlager
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 391587080

Das Zikavirus (ZIKV) gehört zum Genus Flavivirus in der Familie der Flaviviridae, wozu zahlreiche andere medizinisch relevante und durch Stechmücken übertragene Pathogene wie etwas das Dengue Virus oder das Gelbfiebervirus gehören. Obwohl die Mehrzahl der ZIKV Infektionen asymptomatisch verläuft, hat das ZIKV zunehmend öffentliche Aufmerksamkeit erlangt, weil es sich pandemisch verbreitet hat und es klar wurde, dass ZIKV Infektionen schwere neurologische Symptome verursachen können, insbesondere die Mikrozephalie. Während der Neurotropismus von ZIKV mittlerweile immer klarer wird, sind die molekularen Mechanismen der Nervenzellschädigung noch weitgehend unbekannt. Wir haben vor kurzem beobachtet, dass Infektionen von humanen neuralen Progenitorzellen mit ZIKV tiefgreifende Veränderungen des Zytoskeletts verursachen. Außerdem konnten wir und andere zeigen, dass pathogene ZIKV Stämme vermutlich Mutationen akquiriert haben, die möglicherweise zu den pathogenen Eigenschaften dieser Virusisolate beitragen. Von diesen Beobachtungen ausgehend wollen wir im Rahmen dieses Antrags die Mechanismen untersuchen, die der ZIKV-assoziierten Zellschädigung und Neuropathogenese zu Grunde liegen. In einer engen Zusammenarbeiten zwischen den Laboren von Ralf Bartenschlager in Heidelberg und Gang Long in Shanghai sollen in vitro und in vivo Systeme eingesetzt werden, um zwei komplementäre Aspekte zu untersuchen. Der erste beschäftigt sich mit den Mechanismen der ZIKV-induzierten Veränderungen des Zytoskeletts und deren Konsequenzen für neuronale Zellen und deren Entwicklung. Der zweite Aspekt nutzt einen vor kurzem etablierten molekularen ZIKV Klon aus, um der Frage nachzugehen, ob Mutationen in Virusisolaten von Patienten mit schweren Infektionsverläufen eine Rolle für die virale Fitness und die Neuropathogenese spielen und ob diese zytopathischen Eigenschaften mit Veränderungen des Zytoskeletts assoziiert sind. Unser Ziel ist es, die viralen Determinanten zu identifizieren und charakterisieren, die für die Zytoskelettabhängige und unabhängige ZIKV-Neuropathogenese verantwortlich sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: China
• Partnerorganisation: National Natural Science Foundation of China
• Kooperationspartner: Professor Dr. Gang Long