Tumorsuppressor Merlin: Mechanismen und therapeutische Potentiale

• Antragstellerin: Professorin Dr. Helen Morrison
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 391522767

Das Tumorsuppressor-Protein Merlin ist essentiell an der Kontaktinhibition der Proliferation (CIP) beteiligt. Die Inaktivierung von Merlin tritt in vielen Tumortypen auf, z.B. Schwannomen, Meningiomen oder Mesotheliomen, sodass Merlin seine tumorsuppressive Funktion in einem breiten Spektrum von Zelltypen auszuüben scheint. Obwohl Merlin wiederholt in der Hemmung verschiedener onkogener Signalwege impliziert wurde, ist der genaue Mechanismus, durch den Merlin CIP vermittelt, noch immer unklar und hemmt damit die Entwicklung effizienter therapeutischer Strategien. In Vorarbeiten haben wir neue Interaktoren von Merlin identifiziert und postulieren, dass Merlin Tumorsuppression in einem multimodalen Ansatz vermittelt, einschließlich Hemmung der Ras-MAPK- und der Src-FAK-Signaltransduktion. Durch Aufklärung der molekularen Mechanismen sowie ihrer biologischen und klinischen Relevanz wird die vorliegende Arbeit unser Verständnis von Merlins Funktion in wie folgt erweitern: (1) Merlins Wirkung auf Ras-MAPK- und Src-FAK-Signalwege involviert bisher unbekannte Interaktionen mit jeweiligen Kernkomponenten. Wir werden diese Interaktionen detailliert untersuchen, um die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen aufzuklären. (2) Wir werden durch Merlin-Verlust ausgelöste molekulare Veränderungen identifizieren, welche konsistent über ein Spektrum von Tumorarten und Spezies auftreten. Wiederkehrende Veränderungen werden als essentiell, und damit therapeutisch vielversprechend betrachtet. (3) Wir werden eine umfassende, Patienten-abgeleitete Entdeckungs- und Validierungspipeline etablieren, geeignet gleichermaßen für Kandidaten-basierte (Ras-MAPK, Src-FAK) und unvoreingenommene Substanzscreenings zur Ermittlung potentieller therapeutischer Ansatzpunkte. Für dieses Projekt haben wir ein Team von Forschern und Klinikern zusammengestellt, welche jeweils spezifische Fähigkeiten einbringen, von der Molekularbiologie bis zur klinischen Expertise. Wir kombinieren detaillierte Analysen ausgewählter Kandidaten mit unvoreingenommenen Screenings globaler Transkriptom-, Proteom- und Kinom-Veränderungen in einer Reihe Merlin-assoziierter Tumortypen; wir definieren Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen Merlin-Targets und Tumortypen. Der Mehrwert unserer Zusammenarbeit liegt in der Kombination individueller, hochkomplementärer Kernkompetenzen: Detaillierte Analyse molekularer Mechanismen kombiniert mit der in vivo Validierung ihrer Bedeutung; State-of-the-Art, Core-Facility-getriebene Grundlagenforschung kombiniert mit präklinischem, Patienten-abgeleitetem Substanz-Screening und Validierung. Unsere gemeinsamen Bemühungen werden zu einem generelleren Verständnis von Merlins Wirkunsweise(n) führen; unsere Entdeckungspipeline wird eine umfassende Infrastruktur für zukünftige, unvoreingenommene Substanz-Screenings bereitstellen - geeignet sowohl für zelllinienbasierten Hochdurchsatz als auch patientenorientierte, personalisierte Therapieansätze.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: China
• Partnerorganisation: National Natural Science Foundation of China
• Kooperationspartner: Professor Dr. Hongchuan Jin