Rolle der Hypoxie-induzierten Faktor-Prolyl Hydroxylasen (HIF-PHD) in mitochondrialen Signalwegen des neuronalen Zelltods nach Ischämie

• Antragsteller: Professor Dr. Carsten Culmsee
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 391520971

Die Mechanismen des neuronalen Zelltods, die bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Alzheimer oder Morbus Parkinson sowie nach akuter Hirnschädigung infolge von Ischämie oder Trauma zum irreversiblen Verlust von Neuronen führen, weisen eine Reihe von Gemeinsamkeiten auf. In Neuronen ist vor allem die Schädigung von Mitochondrien ein gemeinsames Merkmal des programmierten Zelltods. Diese zentralen Organellen des Energiestoffwechsels verlieren nach Schädigung der Neurone ihre Funktion und sind dann infolge einer gestörten Regulation der Calciumhomöstase, vermehrter Sauerstoff-radikalbildung und durch Freisetzung pro-apoptotischer Faktoren wie AIF, SMAC/DIABLO und Cytochrom C wesentlich am Untergang der neuronalen Zellen beteiligt. Die Mechanismen, die nach Schädigung von neuronalen Zellen und einer Entgleisung der Calcium- und Sauerstoffradikal-Homöostase zur Schädigung der Mitochondrien führen, sind unzureichend bekannt. Diese mitochondrialen Mechanismen des regulierten Zelltods in Neuronen könnten ein Schlüssel für neue Therapiestrategien sein, um bei den degenerativen neurologischen Erkrankungen Neurone zu schützen und Hirnfunktion zu erhalten.Wir konnten kürzlich nachweisen, dass die neuen Konzepte der regulierten Nekrose und der Ferroptose in Neuronen mit einer Schädigung von Mitochondrien verbunden sind. Zudem haben wir in Experimenten in kultivierten Neuronen und in einem Modell der hämorrhagischen Hirnschädigung eine wichtige Rolle der Hypoxie-induzierten Faktor-Prolyl-Hydroxylasen (HIF-PHD) für regulierte Nekrose in Neuronen nachgewiesen. Unsere Vorarbeiten sind Grundlage für die Arbeitshypothese, dass HIF-PHD mögliche therapeutische Zielstrukturen sind, um Neurone gegen Mechanismen der regulierten Nekrose, der Ferroptose und den assoziierten Schädigungen der Mitochondrien zu schützen. Diese Hypothese wollen wir gemeinsam mit den beteiligten Arbeitsgruppen in Marburg und Zhengzhou untersuchen. In kultivierten Neuronen, Astrozyten und Mikroglia und in Hirnschnittkulturen erforschen wir die Rolle von HIF-PHD in Modellsystemen der regulierten Nekrose, Ferroptose und nach pro-inflammatorischer Stimulation. Dabei stehen insbesondere mitochondriale Veränderungen mit entsprechenden Auswirkungen auf den Metabolismus, pro-inflammatorische Effekte und regulierten Zelltod im Vordergrund. In vivo untersuchen wir die Rolle der HIF-PHDs in Signalkaskaden der regulierten Nekrose und bei entsprechenden mitochondrialen Signalwege des regulierten Zelltods sowie in der pro-inflammatorische Aktivierung der Neuroglia im ischämischen Hirngewebe. Das Arbeitsprogramm der beiden Arbeitsgruppen soll neue Mechanismen der ischämischen Hirnschädigung aufzeigen und hierbei insbesondere die Rolle der HIF-PHDs und neuer Interaktionspartner auf mitochondriale Integrität und Funktion mit der entsprechenden Auswirkungen auf den neuronalen Zelltod und die Neuroinflammation erforschen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: China
• Partnerorganisation: National Natural Science Foundation of China
• Kooperationspartner: Professor Dr. Changlian Zhu, Ph.D.