CXCL12 steuert die Wanderung und die intrakortikale Schichtung von GABAergen Neuronen aus dem kaudalen Ganglienhügel

• Antragsteller: Professor Dr. Ralf Stumm
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 391088085

GABAerge Neurone des zerebralen Kortex (Interneurone) bilden eine hochspezialisierte heterogene Zellpopulation, die essentielle inhibitorische Kontrolle über die kortikale Netzwerkaktivität ausübt. Entwicklungsdefekte dieser Neurone führen zu neurologischen und möglicherweise neuropsychiatrischen Störungen. Wir erforschen, wie die Wanderung dieser Neurone während der Ontogenese reguliert wird. Ungefähr 70% der Interneurone entstammen dem medialen Ganglienhügel (mGH) und 30% dem kaudalen Ganglienhügel (kGH). Interneurone aus dem kGH unterscheiden sich von denen aus dem mGH mit Hinblick auf ihre Progenitoren, genetischen Programme und Funktionen. Zudem werden sie später angelegt, vollziehen während der postnatalen Kortikogenese eine einzigartige oberflächengerichtete Wanderung und integrieren sich vor allem in oberflächennahe Schichten (Interneurone aus dem mGH sind homogen über die Schichten II-VI verteilt). Bislang ist noch wenig über Wegfindungsmoleküle bekannt, welche die Wanderung und die Schichtung von Interneuronen aus dem kGH kontrollieren. Wir und andere haben etabliert, dass das Chemokin CXCL12 und seine Signaltransduktion über den Rezeptor CXCR4 essentiell für die frühe Wanderung der Interneurone des mGH ist. Obwohl CXCL12 nur geringfügige Effekte auf die endgültige Schichtung dieser Zellen ausübt, wurde fehlerhaftes CXCL12/CXCR4 signaling in Interneuronvorläufern mit der Pathobiologie der Schizophrenie in Verbindung gebracht. Wir zeigen nun, dass Migration und finale Schichtung von Interneuronen aus dem kGH bei Mäusen mit Defekten im CXCL12 Signalmodul erheblich gestört sind. Auch finden wir während der späten Kortikogenese, dass die CXCR4-Expression in dieser Zellpopulation häufig aufrecht erhalten wird, während sie in der mGH-Population bereits abgeschaltet ist. Wir haben in utero Elektroporation, Lebendzellmikroskopie und einzigartige genetische Werkzeuge etabliert, um die Hypothese zu testen, dass derartige Unterschiede im zeitlichen CXCR4-Expressionsprofil zum unterschiedlichen Migrations- und Schichtungsverhalten der Interneuronsubtypen im zerebralen Kortex beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen