Adipocyte dysfunction: modulation of weight loss associated miR
Final Report Abstract
Das Metabolische Syndrom (MetS) gilt als Vorstufe des Diabetes Mellitus Typ 2 und erhöht das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen um das 2-fache. Ursächlich für die Progression des MetS ist eine Akkumulation proinflammatorischer Makrophagen im Fettgewebe verbunden mit einer maladaptiven Interaktion mit lokalen Fettzellen, welche die Entstehung einer "subklinischen" chronischen Entzündung begünstigt und zur Insulinresistenz und Dyslipidämie bei Patienten mit MetS beiträgt. Eine erfolgreiche Therapie des MetS ist durch eine Lifestyle-assoziierte Gewichtsreduktion möglich. Um molekulare Mechanismen zu identifizieren, welche zur Verminderung der systemischen chronischen Inflammation sowie der Adipositas-induzierten Insulinresistenz und Fettgewebsinflammation beitragen, haben wir in einer kontrollierten Interventionsstudie die Genund micro RNA (miR)-Expression in zirkulierenden Monozyten (CD14+ Zellen) und in subkutanem Fettgewebe von 76 Studienteilnehmern mit MetS vor und nach 6 monatiger Lifestyle-induzierter Gewichtsreduktion analysiert (ICTRP Trial: U1111-1158-3672). Bei Teilnehmern der Interventionsgruppe kam es zu einer signifikanten Reduktion des BMI um 12,6% sowie zur Reduktion inflammatorischer Marker wie CRP (-52,5%) und IL-6 (-16.6%). Diese Ergebnisse wurden in einer unabhängigen Validationskohorte bestätigt. Hierbei handelt es sich um Probanden der Kontrollgruppe, welche im Rahmen einer Follow-up Periode das 6 monatige Programm zur Gewichtsreduktion durchlaufen haben und dabei genauso behandelt wurden wie die Probanden der initialen Interventionsgruppe. In der Validationskohorte zeigten sich vergleichbare Ergebnisse hinsichtlich Gewichtsverlust (-12,5%) und inflammatorischer Marker (CRP: -45,45%; IL6: - 17.41%). Die Auswertung der Transkriptomanalyse peripherer Monozyten vor und nach Gewichtsverlust ergab keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich differentiell exprimierter Gene. Wir Schlussfolgern aus den Ergebnissen, dass die gewichtsverlust-assoziierte Verminderung der chronischen Inflammation unabhängig von einer veränderten Genexpression in peripheren Monozyten ist. Bei der Analyse der Fettgewebe wurden in der Interventionsgruppe 191 Gene und 7 miR identifiziert, welche nach Gewichtsverlust signifikant verändert waren. Die Analyse der unabhängigen Validationskohorte bestätigte insgesamt 2 dieser Gene: CETP und MYLIP. Interessanterweise sind beide Gene an der Regulation des Cholesterin-STW beteiligt. In silico Analysen zeigen, dass 5 der von uns identifizierten miR an den beiden Genen binden und so möglicherweise deren Regulation beeinflussen. Momentan untersuchen wir, ob eine Aktivierung bzw. Inhibierung von MYLIP bzw. CETP die LDL-Aufnahme in humanen Adipozyten beeinflusst und ob die Modulation dieser beiden Gene die Interaktion von Fettzellen und Makrophagen hinsichtlich des Cholesterin-Metabolismus sowie hinsichtlich derer inflammatorischer Aktivität beeinflusst. Weiterhin untersuchen wir derzeit, ob der intrazelluläre Cholesteringehalt nach Gewichtsreduktion verändert war und ob die identifizierten miR die Funktion von CETP und MYLIP in Fettzellen und Makrophagen regulieren. Wir gehen davon aus, dass die Ergebnisse dieser Analysen zu weiteren organspezifischen Fragestellungen führen, welche in einem Folgeprojekt untersucht werden sollen.
