Beeinflussung der Adipozytenfunktion durch Modulation Gewichtsverlust-assoziierter miRNA

• Antragsteller: Dr. Ronald Biemann
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 391022982

Das Metabolische Syndrom (MetS) gilt als Vorstufe des Diabetes Mellitus Typ 2 und erhöht das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen um das 2-fache. Ursächlich ist eine Adipositas-assoziierte Infiltration von Immunzellen, insbesondere Makrophagen, in das Fettgewebe. Die Interaktion zwischen Makrophagen und Fettzellen begünstigt die Entstehung einer "subklinischen" chronischen Entzündung. Dabei ablaufende inflammatorische Prozesse stören die Fettgewebsfunktion und tragen zur Insulinresistenz und Dyslipidämie bei Patienten mit MetS bei. Die Fettgewebs-Entzündung stellt somit einen wichtigen Initiator des MetS dar. Eine erfolgreiche Therapie des MetS ist durch eine Lifestyle-assoziierte Gewichtsreduktion möglich, welche mit einer veränderten Gen- und microRNA (miR) Expression von Fettzellen und Fettgewebsmakrophagen einhergeht. Um molekulare Mechanismen zu identifizieren, welche zur Verminderung der Adipositas-induzierten Inulinresistenz und Fettgewebsinflammation beitragen, haben wir in einer kontrollierten Interventionsstudie die Gen- und miR-Expression in subkutanem Fettgewebe von 76 Studienteilnehmern mit MetS vor und nach 6 monatiger Lifestyle-induzierter Gewichtsreduktion analysiert. Hierbei können sekundäre Effekte in Folge medikamentöser Therapien oder Operationen ausgeschlossen werden. Durch die parallele Untersuchung der miR- und mRNA-Expression und der bioinformatischen Analyse potentieller miR Bindungsstellen in den differentiell exprimierten Genen, konnten 7 miR identifiziert werden, welche voraussichtlich die Funktion und Interaktion von Fettzellen und Makrophagen regulieren. Ziel des beantragten Forschungsprojektes ist es daher, die Funktion dieser miR in Fettzellen und Makrophagen, sowie in der Fettzell-Makrophagen-Interaktion zu untersuchen. Wir wollen den Einfluss dieser miR auf die Fettzelldifferenzierung, Insulinsensitivität, ROS-Produktion, Makrophagendifferenzierung und Fettzell-Makrophagen-Interaktion durch den Einsatz von miR-mimics bzw. Antisense-Inhibitoren in vitro analysieren. Da ein Großteil der von uns identifizierten miR nicht murin exprimiert wird und davon auszugehen ist, dass zwischen Mensch und Maus Speziesunterschiede hinsichtlich der Pathophysiologie des MetS bestehen, soll die Funktion der von uns identifizierten miR in humanen primären Zellen analysiert werden. Die resultierenden Ergebnisse sollen Signalwege aufzeigen, welche durch miR reguliert werden und zu einer Verbesserung der Fettgewebsfunktion bei Patienten mit MetS führen. Zugrundeliegende Mechanismen sollen im Detail analysiert werden.Zu untersuchende Ziele:Ziel 1a: Einfluss von HSA-miR-548y auf die VLDL-Aufnahme von differenzierten FettzellenZiel 1b: Einfluss von HSA-miR-548y auf die Differenzierung und Aktivierung von MakrophagenZiel 2: Einfluss der identifizierten miR auf die Fettzelldifferenzierung, ROS-Produktion und InsulinsensitivitätZiel 3: Einfluss der identifizierten miR auf die Fettzell-Makrophagen-Interaktion

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen