The role of locally produced glucocorticoids in the skin in the regulation of immune responses and inflammation

• Applicant: Professor Dr. Thomas Brunner
• Subject Area: Dermatology ; Endocrinology, Diabetology, Metabolism ; Immunology
• Term: from 2017 to 2021
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 390831165

• Final Report Year: 2021

Final Report Abstract

Glucocorticoide sind Steroidhormone mit starken entzündungshemmenden und immunoregulatorischen Eigenschaften. Endogene Glucocorticoide werden vor allem in der Nebenniere als Antwort auf Stress produziert. Seit einiger Zeit ist jedoch bekannt, dass auch andere Gewebe Glucocorticoide synthetisieren können, welche lokal wirken. Auch die Haut gehört zu diesen extra-adrenalen Glucocorticoidquellen, jedoch war bis anhin unklar, welche Rolle diese in der lokalen Immunregulation spielen. Dies zu untersuchen war das primäre Ziel dieses Projektes. Dazu entwickelte unsere Arbeitsgruppe ein neuartiges genetisches Mausmodell, welches es erlaubt induzierbar das für die de novo Glucocorticoidsynthese essenzielle Gen Cyp11b1 zu deletieren. Die Cyp11b1-defiziente Haut zeigt eine reduzierte Glucocorticoidsynthese und entwickelt eine spontane Entzündung. Ebenso reagiert die Cyp11b1-defiziente Haut weitaus sensitiver in experimentellen Modellen der Kontaktallergenentzündung und Psoriasis. Weiterführende Untersuchungen in menschlichen Hautproben zeigten zudem, dass die Expression von steroidogenene Enzymen in Patienten mit atopischer Dermatitis und Psoriasis dereguliert ist. Diese Daten zeigen auf, dass die lokale Gluococorticoidsynthese in der Haut einen wichtigen Beitrag leistet in der Aufrechterhaltung der lokalen Immunhomöostase.

Publications

• Extra-adrenal glucocorticoid synthesis at epithelial barriers. Genes Immunity. 20:627-640. 2019
  Phan TS, Merk VM, Brunner T
  
• Extra-adrenal glucocorticoid synthesis in the intestinal mucosa: between immune homeostasis and immune escape. Front. Immunol. 10:1438. 2019
  Ahmed A, Schmidt C, Brunner T
  
• Keratinocytes control skin immune homeostasis through de novo-synthesized glucocorticoids. Sci Adv. 7:eabe0337. 2021
  Phan TS, Schink L, Mann J, Merk VM, Zwicky P, Mundt S, Simon D, Kulsm D, Abraham S, Legler DF, Noti M, Brunner T