Modifizierte Peptide als potentielle neue Antibiotika gegen multiresistente Problemkeime

• Antragsteller: Professor Dr. Nisar Peter Malek, seit 6/2019
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 390523201

Antimikrobielle Peptide (AMPs) sind kleine, meist kationisch geladene Peptidantibiotika, die ein essentieller Teil des angeborenen Immunsystems sind. Ihr breites Wirkspektrum reicht von Bakterien über Pilze bis Viren. Mittlerweile sind mehr als 880 verschiedene antimikrobielle Peptide beschrieben. Die mit am besten charakterisierte Gruppe antimikrobieller Peptide im Menschen sind die Defensine. Diese zeichnen sich durch drei konservierte Disulfid-Brücken aus und werden anhand der Anordnung dieser Brücken in alpha- und beta-Defensine unterteilt. Defensine werden von allen Epithelzellen, sowie bestimmten Immunzellen im menschlichen Körper gebildet. Ein Defensin welches an allen Oberflächen des Körpers vorkommt ist hBD1. Trotz dieser ubiquitären Expression war die Funktion lange unklar und für hBD1 konnte nur eine geringe antimikrobielle Aktivität nachgewiesen werden. Wie unsere Arbeitsgruppe zeigen konnte, kommt es erst unter reduzierten Bedingungen zu einer starken Aktivität gegen bestimmte Bakterien. Hierbei handelt es sich wie wir heute wissen um ein allgemeines Prinzip und diese Aktiviertung trifft auch für andere antimikrobielle Peptide zu. Das reduzierte hBD1 lässt sich mit Hilfe von humanen Proteasen wie Trypsin proteolytisch spalten. Dabei entstehen verschiedene Fragmente. Kürzlich konnte in unserer Arbeitsgruppe gezeigt werden, dass durch einen Verdau von reduziertem hBD1, mittels Duodenalsekret, Chymotrypsin oder Pepsin, ein 8-Aminosäuren-langes Defensin-Fragment entsteht. Dieses Fragment zeigt in vitro und teilweise in vivo eine antimikrobielle Wirkung gegenüber Grampositiven und Gramnegativen Bakterien, wie z. B. S. aureus und E. coli. Um die Bindungseigenschaften an den Mukus zu verbessern koppelten wir das Fragment an eine Fettsäure. Als Grundidee dieses Antrags wurde die im humanen Organismus vorkommende Palmitinsäure an dieses selbst generierte, bzw. neu entdeckte Defensin-Fragment gekoppelt. Erstaunlicherweise zeigte diese Koppelung nicht nur keinen Verlust der antimikrobiellen Aktivität sondern eine erhebliche Steigerung der antimikrobiellen Eigenschaften. Insbesondere fanden wir eine deutliche Aktivität gegen eine Reihe von problembehafteten Keimen. Die zugrunde liegenden Mechanismen und das Prinzip sollen in diesem Antrag auf verschiedenen Ebenen untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Professor Dr. Jan Wehkamp, bis 6/2019