Molekulare Pathogenese des nodulären lymphozytenprädominanten Hodgkin Lymphoms und verwandter Neoplasien

• Antragstellerin: Professorin Dr. Sylvia Hartmann
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 390340829

Das noduläre lymphozytenprädominante Hodgkin Lymphom (NLPHL) zeigt bedeutende Unterschiede zum klassischen Hodgkin Lymphom (cHL), welche sich unter anderem in einem erhaltenen B-Zell-Phänotyp, in einer Prädilektion für das männliche Geschlecht und in einem indolenten klinischen Verhalten äußern. In der aktuellen Förderperiode konnten wir drei neue im NLPHL rekurrent mutierte Gene identifizieren durch eine Gesamt-Genom Sequenzierung von zwei Kombinationslymphomen, die aus klonal verwandten NLPHL und diffusen großzelligen B-Zell Lymphom-(DLBCL) Anteilen bestehen: SGK1, DUSP2 und JUNB. In einer Genexpressionsstudie solcher NLPHL-DLBCL konnte eine ausgeprägte zytotoxische Immunantwort mit PD-L1 Expression und MYC Herunterregulation in den Tumorzellen als Immun-Evasionsstrategie festgestellt werden.In der vorausgegangenen Förderperiode beobachteten wir viele Ähnlichkeiten der Tumorzellen des NLPHL sowie des T-Zell/Histiozytenreichen großzelligen B-Zell Lymphoms (THRLBCL). Wir untersuchten in der aktuellen Förderperiode die Vaskularisationsmuster im Lymphknoten und fanden hierbei weitere Ähnlichkeiten zwischen diffusen NLPHL und THRLBCL.Eine weitere wichtige Differentialdiagnose zu einer initialen Infiltration durch ein NLPHL sind progressiv transformierte Keimzentren (PTGC). Um die Diagnosestellung von NLPHL und PTGC zu verbessern, konnten wir fünf typische PTGC Muster erkennen, die die Abgrenzung gegenüber einem frühen NLPHL erleichtern.Unter Berücksichtigung, dass insbesondere männliche Jugendliche ein IgD-positives NLPHL aufweisen können, untersuchten wir, ob sich bei diesen Jugendlichen ein Hinweis auf einen infektiösen Trigger als Auslöser des NLPHL gefunden werden kann. Tatsächlich zeigten die aus den B-Zell-Rezeptoren der LP-Zellen rekombinant hergestellten Fab Fragmente eine Reaktivität mit Lysaten des gram-negativen Bakteriums Moraxella catarrhalis. In der neu beantragten Förderung möchten wir weitere mutierte Kandidatengene, die zur NLPHL Pathogenese beitragen, identifizieren. Dies soll anhand von Gesamtexom-Sequenzierungen erfolgen, bei denen 3000 mikrodissezierte LP-Zellen aus primären NLPHL, als Ausgangsmaterial eingesetzt werden. Desweiteren soll untersucht werden, ob im NLPHL häufig mutierten Gene auch in den Tumorzellen des THRLBCL mutiert sind. Weiterhin planen wir zu untersuchen, welche Rolle die T-Zell-Immunantwort bei der Aufrechterhaltung eines NLPHL spielt. Hierfür soll untersucht werden, ob sich in den rosettierenden T-Zellen M. catarrhalis-assoziierter NLPHL Fälle prädominante T-Zell-Klone nachweisen lassen. Da es unklar ist, warum das NLPHL mit verschiedenen Wachstumsmustern auftritt, soll untersucht werden, ob bestimmte HLA-Subtypen mit histopathologischen Wachstumsmustern korreliert sind. Schlussendlich sollen die bereits identifizierten und potentielle neue mutierte Gene funktionell charakterisiert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen