Zelluläre Immuneffekte einer Gliomvirotherapie, basierend auf YB-1-abhängigen, onkolytischen Adenoviren

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Per Sonne Holm; Professorin Ulrike Naumann, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Immunologie ; Virologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 390152390

Trotz optimierter Therapieprotokolle liegt das mittlere Überleben von Glioblastom-(GBM)-Patienten bei weniger als 15 Monaten. Die Entwicklung neuer Therapieansätze wie der Einsatz onkolytischer Viren ist daher essentiell. In diversen Studien wurde gezeigt, dass onkolytischen Adenoviren (OAV) potente Tumortherapeutika sind. Neben dem tumorzell-lytischen Effekt von OAVs basiert ein weiterer OAV-Therapiemechanismus auf der Induktion des tumor-spezifischen Immunresponses. Die Aktivierung des multi-funktionalen Proteins YB-1korreliert mit Malignität und Tumorprogression. Daneben spielt YB-1 in der Replikation gentherapeutisch nutzbarer Adenoviren eine zentrale Rolle. Ein von uns entwickeltes, YB-1-abhängiges OAV (YB-1-OAV) repliziert exklusiv in Tumorzellen mit nukleärem YB-1 und zeigt in Maustumormodellen eine hohe Wirksamkeit. Im Gegensatz zu 1st- Generation OAVs oder wildtyp-Adenovirus fördern unsere neuentwickelten YB-1-OAVs zusätzlich einen immunogenen Zelltod. Ein erstes Ziel ist es, die Wirkung dieser YB-1-OAVs auf immunassoziierte, anti-GBM-Wirkmechanismen in vitro und in vivo zu evaluieren. GBM sind immunsuppressiv, unter anderem durch Expression von PD-L1 auf den Tumorzellen, welcher, nach Bindung an den Rezeptor PD-1 auf T-Zellen, zur Inaktivierung tumor-infiltrierender T-Zellen führt. Man kann daher annehmen, dass eine Hemmung des PD-1/PD-L1 Signalwegs den Effekt einer Onko-Virotherapie potenzierend wird. Ein zweites Ziel des Vorhabens ist es daher, unsere neuentwickelten YB-1-OAVs mit einer PD-1/PD-L1-Blockade zu kombinieren und zu evaluieren, inwieweit der Therapieeffekt der GBM-Virotherapie dadurch potenziert wird. Hierfür werden wir einerseits die Onkovirotherapie mit der Gabe des PD-1 speuzifischen Antikörpers (Nivolumab) kombinieren und andererseits ein YB1-OAV entwickeln, welches, durch Expression eines PD-L1-neutralisierenden Antikörpers in infizierten Gliomzellen, die immunsupprimierende Wirkung direkt im Tumor-Mikromilieu aufhebt. Endziel des Vorhabens ist die Entwicklung eines therapeutischen Ansatzes zur Behandlung des rezidivierten Glioblastoms. Hierzu werden Ansätze der Onkovirotherapie mit Ansätzen der Immuntherapie kombiniert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen