Zielgerichtete Wirkstoff-Mikroinfusionen in den subthalamischen Nukleus als Strategie zur Epilepsietherapie

• Antragstellerin: Professorin Dr. Manuela Gernert
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 390074275

Etwa 30% aller Epilepsie-Patienten gelten als pharmakoresistent und zeigen Anfälle trotz optimal eingesetzter Antiepileptika. Klinisch angewendete Alternativen zur systemischen Pharmakotherapie sind limitiert, z.B. die chirurgische Fokusresektion durch multifokale Epilepsien oder unklare Fokuslage. Die präklinische und klinische Entwicklung alternativer Behandlungsstrategien wie der intrazerebralen Pharmakotherapie mit einer zielgerichteten Modulation fokusferner Schlüsselregionen des epileptischen Netzwerks stellt daher eine der wichtigsten aktuellen Herausforderungen in der Epilepsietherapie dar. Unter Umgehung der Blut-Hirn-Schranke können dabei lokal im Gehirn höhere Wirkstoffkonzentrationen erreicht werden, ohne systemische Nebenwirkungen zu verursachen. Unter Verwendung des Antiepileptikums Vigabatrin konnten wir in einem direkten Vergleich mehrerer fokusferner Zielregionen 2012 erstmalig zeigen, dass vorrangig der subthalamische Nukleus (STN) eine höchst vielversprechende Zielregion für die intrazerebrale Wirkstoff-Mikroinfusion mit dem Ziel lang-anhaltender antikonvulsiver Effekte darstellt. Zusätzlich ist der STN dadurch höchst attraktiv, dass er auch unabhängig von der genauen Lage des epileptischen Fokus die Anfallsentstehung und -weiterleitung modulieren kann. Ziel des beantragten Forschungsprojektes ist die rationale Weiterentwicklung der intrasubthalamischen Pharmakotherapie von Epilepsien. Die antikonvulsive Wirksamkeit soll mit vorhandenen Daten zur bislang wenig überzeugenden tiefen Hirnstimulation des STN verglichen werden. Neue rationale Strategien für die gezielte Wirkstoff-Mikroinfusion sollen erstmalig vergleichend an geeigneten Rattenmodellen getestet und entwickelt werden, um in früheren Studien ausgearbeitete Herausforderungen zu bewältigen und langfristig eine klinische Translation der vielversprechendsten Strategie zu ermöglichen. Folgende Strategien sollen hinsichtlich antikonvulsiver Wirksamkeit, Toleranzentwicklung, Diffusionsreichweite, GABA-Metabolismus und Nebenwirkungsprofil bei chronischer Mikroinfusion in den STN verglichen werden: (a) CPP-115 als neuer GABA-Transaminase-Inhibitor mit deutlich höherer Potenz als Vigabatrin bei gleichzeitig reduzierter Toxizität, (b) Valproat als Substanz mit gemischtem Wirkmechanismus, (c) der positive SK2/3-Subtyp-selektive Modulator CyPPA als Substanz mit restriktiveren Angriffspunkten im Gehirn. Dabei sollen innovative, chronisch implantierbare Mikroinfusionspumpen verwendet werden, die eine intermittierende Substanzinfusion erlauben und auch nach Implantation noch umprogrammierbar sind. Abschließend soll die vielversprechendste Strategie mechanistisch mittels Neuroimaging untersucht werden. Ich erwarte, dass die gewonnenen Erkenntnisse nicht nur für die Entwicklung der intrazerebralen Pharmakotherapie von Epilepsien von Bedeutung sind, sondern darüber hinaus auch einen übergreifenden Erkenntnisgewinn für weitere neurologische und neuropsychiatrische Erkrankungen darstellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen