Analyse oxidativer Stress-induzierter Keap1/Nrf2 Signalwege in regulatorischen T-Zellen und Auswirkungen auf chronisch entzündliche Darmerkrankungen.

• Antragstellerin: Dr. Kim Karena Ohl
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 389351483

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) zeigen eine zunehmende Inzidenz in den westlichen Industrieländern. Die chronische intestinale Entzündung führt zu einer schweren Erkrankung, welche oftmals lebenslange Immunsuppression erfordert und die Lebensqualität der erkrankten Erwachsenen und Kinder schwer beeinträchtigt. Man nimmt an, dass oxidativer Stress eine Schlüsselrolle im entzündlichen Intestinum spielt. Die Effekte von oxidativem Stress auf Immunzellen sind jedoch bislang nicht hinreichend bekannt. Regulatorische T Zellen (Tregs) sind maßgeblich an der Aufrechterhaltung von intestinaler Homöostase beteiligt. Sie akkumulieren im entzündeten Darm, sind aber nicht in der Lage, die Entzündung einzudämmen. Wir beabsichtigen, die Effekte von oxidativem Stress auf Tregs zu untersuchen, indem wir Nrf2 als denjenigen Transkriptionsfaktor genauer evaluieren, der die oxidative Stressantwort aller Zellen steuert. Mäuse mit einer konstitutiven Aktivierung von Nrf2 in Tregs (Foxp3creKeapfl/fl Mäuse) weisen eine Akkumulation von Foxp3 exprimierenden Tregs in Milz und Lymphknoten auf, entwickeln allerdings dennoch Anzeichen einer autoimmunen Inflammation, wie Lymphadenopathie und Myokarditis. Weiterhin ist Nrf2 in Tregs im Blut und im entzündeten Darm von CED Patienten überexprimiert. Wir vermuten, dass durch oxidativen Stress und Nrf2- Signalwege Tregs entscheidend reguliert werden und dies zur Fehlfunktion in der CED beiträgt. Wir werden daher i. untersuchen, wie Tregs mit einer konstitutiven Nrf2 Aktivierung die Immun-Toleranz beeinflussen indem wir eine detaillierte Analyse der Foxp3creKeapfl/fl Mäuse und Zelltransfer-Experimente durchführen; ii. werden wir die zugrundeliegenden Mechanismen mittels Mikroarray Analysen und funktionellen Assays aufdecken; iii. werden wir die Relevanz dieser Ergebnisse für die humane CED beleuchten, indem wir Nrf2- Signalwege in Tregs dieser Patienten analysieren. Unser Vorhaben wird die Rolle von Nrf2- Signalwegen in Tregs aufdecken und kann daher für Erkrankungen, die mit oxidativen Stress und dysregulierten Treg Antworten assoziiert sind, von wesentlicher Bedeutung sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen