Mechanismus der Lipid Droplet Biogenese am Endoplasmatischen Reticulum

• Antragsteller: Dr. Henning Arlt
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 387469234

Lipid Tropfen (LTs) nehmen vielfältige essentielle Aufgaben innerhalb der Zelle war. Unter anderem sind LDs an Energiespeicherung, Membransynthese, Virus Replikation und der Speicherung von Proteinen beteiligt. Probleme in der LT Funktion stehen in direktem Zusammenhang mit Typ-2-Diabetes, Arteriosklerose und Fettleber. Über die molekularen Grundlagen der Biogenese, Homöostase und des Abbaus von LTs ist immer noch erstaunlich wenig bekannt.Die übergreifende Frage meiner Forschung ist wie LTs gebildet werden. Dieser Aspekt ist von zentraler Bedeutung für unser Verständnis über den Bildungsort und die Menge an LTs in Zellen mit dementsprechend weitreichenden Auswirkungen auf die zelluläre Physiologie. Trotz dieser Bedeutung sind die molekularen Mechanismen die für die Biogenese verantwortlich sind bisher kaum erforscht. In meinem Forschungsprojekt fokussiere ich mich auf die Biogenese von LTs, ausgehend von der Entdeckung, dass die Struktur des Endoplasmatischen Retikulums (ER) und LT-Bildung funktional in Verbindung stehen.LTs werden am ER durch die Synthese von Neutralfetten, z.B. Triacylglyceride (TG), gebildet. Das ER ist in diverse Domänen mit unterschiedlicher Membrankrümmung unterteilt, die verschiede Funktionen in der Zelle wahrnehmen. Diese komplexe Membranarchitektur wird durch Proteine gewährleistet, die Membrankrümmung und die Konnektivität der Membrandomänen untereinander beeinflussen. Es wird vermutet, dass die LT Biogenese an bestimmten Orten im ER stattfindet an denen TG akkumuliert. Allerdings ist unklar wie dieser Prozess auf molekularer Ebene organisiert wird.Vorherige Studien konnten eine Verbindung zwischen Proteinen die für die ER-Membranarchitektur verantwortlich sind und LT-Morphologie herstellen. Erste Ergebnisse aus unserem Labor konnten für eines dieser Proteine einen direkten Effekt auf die LT-Biogenese zeigen. Das kompromittieren von Atlastin, dass für die Konnektivität des ER verantwortlich ist, führte zu einer deutlich erhöhten Anzahl an LT-Bildungsstellen. Diese überraschende Entdeckung ermöglicht zum ersten Mal eine molekulare Analyse der LT-Biogenese. Ich werde die Hypothese untersuchen, dass die LT-Biogenese an spezifischen Bildungstellen im ER stattfindet. Darüber hinaus gehe ich davon aus, dass diese Bildungsstellen von Atlastin stabilisiert werden. Um diese Hypothesen zu testen werde ich folgende Projektziele verfolgen: 1) Bestimmung des Ortes und des Ablaufs der LT-Biogenese in hoher räumlicher und zeitlicher Auflösung. 2) Aufklärung der Funktion von Atlastin während der LT-Biogenese.Dieses Forschungsvorhaben untersucht die Zellbiologie von LTs, aber neue Erkenntnisse über die molekularen Mechanismen an LTs werden unser Verständnis von Krankheiten, die in Zusammenhang mit dem Fettstoffwechsel stehen, fundamental weiterentwickeln.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Tobias Walther, Ph.D.