Funktionelle Bedeutung duktaler Reaktionen in Lebererkrankungen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Fabian K. Geisler
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 387228542

Die Leber besitzt eine außerordentliche Fähigkeit zur Regeneration. In nahezu allen Formen von Leberschädigungen treten duktale Reaktionen auf (DR), die eine meist periportale Expansion duktaler, phänotypisch biliärer Zellen darstellen. Es wird weithin vermutet, dass diese Zellen (ductular reactive cells, DRCs oder oval cells) transit-amplifizierende Zellen eines in den terminalen Gallengängen (Heringskanälchen) lokalisierten adulten Stammzellkompartiments sind. Abgeleitet von histologischen 2D und in vitro Untersuchungen gilt die weitverbreitete Hypothese, dass diese duktalen Zellen als bipotentiales zelluläres Reservekompartiment in der Leberregeneration fungieren. Demzufolge können sie sowohl zu Cholangiozyten als auch Hepatozyten differenzieren, sollte ein Replikationsblock dieser epithelialen Leberkompartimente die eigene Regeneration verhindern. Daher werden DRCs häufig synonym mit Leberprogenitorzellen oder adulte Leberstammzellen bezeichnet. Allerdings stellen neue Untersuchungen u.a. aus unserem Labor basierend auf spezifischen in vivo lineage tracing-Technologien dieses klassische Konzept eines adulten Progenitorkompartiments als Hepatozytenreserve in Frage. Ob DRCs in relevantem Ausmaß Hepatozyten regenerieren können, ist weiterhin Gegenstand hochkontroverser Diskussion. Es ist aber mittlerweile klar, dass zumindest in den meisten Formen akuter oder chronischer Leberschädigungsmodelle DRCs nicht zu Hepatozyten differenzieren, und es stellt sich die Frage nach deren funktioneller Bedeutung.In 3D-Analysen haben wir beobachtet, dass in Modellen mit DR die Konnektivität des kanalikulären Netzwerks zum intrahepatischen Gallengangsystem gestört ist. Basierend auf diesen morphologischen Vordaten vermuten wir, dass die DR eine allgemeine Reaktion der terminalen intrahepatischen Gallengänge darstellt, welche primär auf eine Erhaltung der kanalikulär-biliären Kontinuität und damit regelrechten Gallefluss abzielt. In unserem Antrag möchten wir unter Anwendung hochentwickelter lineage tracing-Systeme in Verbindung mit histologischen 3D-Techniken die DR-Architektur hinsichtlich ihrer Konnektivität zum kanalikulären Netzwerk systematisch charakterisieren und mithilfe neuer Mausmodelle zur spezifischen Ablation der DR (PcnaF/F Maus) die funktionelle Bedeutung der DR in Lebererkrankungen unterschiedlicher Ätiologie etablieren. Darüberhinaus soll u.a. mit einem neuen genetischen Mausmodell zur Hepatozyten-spezifischen Induktion eines Replikationsblocks die gegenwärtige hochkontroverse Frage geklärt werden, ob bzw. unter welchen Bedingungen DRCs des biliären Kompartiments als Progenitorzellen zur Regeneration von Hepatozyten fungieren können oder aber auch zur therapeutischen Zelltherapie z.B. hereditär hypoplastischer Gallenwegserkrankungen eingesetzt werden können.Wir erwarten uns fundamentale Erkenntnisse über die funktionelle Bedeutung der DR in der Leber als Grundlage neuer Therapieansätze für akute und chronische Lebererkrankungen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Maximilian Reichert