Einfluss der intrazellulären Chlorid-abhängigen Modulation radialer glia-like Stammzellen auf die adulte Neurogenese sowie deren assoziierte kognitive Funktion im alternden Gehirn

• Antragstellerin: Dr. Silke Keiner
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 387160330

• Erstellungsjahr: 2022

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Während der Alterung nimmt der endogene Stammzellpool im Gyrus dentatus der Hippocampusformation stark ab und folglich auch die Bildung neuer Neurone. Die Abnahme der Neurogenese hat eine Einschränkung des flexiblen Lernens und der Fähigkeit zwischen ähnlichen Umgebungen/Mustern zu unterscheiden zur Folge. Der Erhalt des Stammzellpools könnte das Regenerationspotenzial im Alter und im Bereich der neurodegenerativen Erkrankungen verbessern. Der Antrag hatte zum Ziel den Einfluss der intrazellulären Chloridhomöostase in den Stammzellen auf die Neurogenese und im Verhalten während der Alterung zu untersuchen. Es zeigte sich, dass die Depletion des Co-Transporters NKCC1 in den Stammzellen, die symmetrische Stammzellteilung förderte und folglich die Bildung neuer Stammzellen in jungen als auch in mittel-alten Tieren verbessert. Diese Verschiebung von der typischerweise ablaufenden asymmetrischen Stammzellteilung zur symmetrischen hatte eine Abnahme der Bildung neuer Neurone zur Folge, diese war besonders in jungen Tieren von einer Verschlechterung der kognitiven Funktion und einer Abnahme der Mustererkennung begleitet. Die Veränderung der intrazellulären Chloridhomöostase innerhalb der Stammzellen führte dabei zu einer Steigerung des Stammzellpools. Inwieweit das GABAerge System zum Erhalt des Stammzellpools während der Alterung und neurodegenerativen Erkrankungen einen therapeutischen Nutzen darstellt, soll im Weiteren untersucht werden.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Early Stroke Induces Long-Term Impairment of Adult Neurogenesis Accompanied by Hippocampal-Mediated Cognitive Decline. Cells. 2019 Dec 17;8(12):1654
  Kathner-Schaffert C, Karapetow L, Günther M, Rudolph M, Dahab M, Baum E, Lehmann T, Witte OW, Redecker C, Schmeer CW, Keiner S
  
• Interferon-γ Receptor 1 and GluR1 upregulated in motor neurons of symptomatic hSOD1G93A mice. Eur J Neurosci. 2019 Jan;49(1):62-78
  Sengupta S, Le TT, Adam A, Tadić V, Stubendorff B, Keiner S, Kloss L, Prell T, Witte OW, Grosskreutz J
  
• Investigation of mitochondrial calcium uniporter role in embryonic and adult motor neurons from G93AhSOD1 mice. Neurobiol Aging. 2019 Mar;75:209-222
  Tadić V, Adam A, Goldhammer N, Lautenschlaeger J, Oberstadt M, Malci A, Le TT, Sengupta S, Stubendorff B, Keiner S, Witte OW, Grosskreutz J
  
• Mitochondrial Dysfunction in Astrocytes Impairs the Generation of Reactive Astrocytes and Enhances Neuronal Cell Death in the Cortex Upon Photothrombotic Lesion. Front Mol Neurosci. 2019 Feb 22;12:40
  Fiebig C, Keiner S, Ebert B, Schäffner I, Jagasia R, Lie DC, Beckervordersandforth R
  
• Stroke Accelerates and Uncouples Intrinsic and Synaptic Excitability Maturation of Mouse Hippocampal DCX+ Adult-Born Granule Cells. J Neurosci. 2019 Feb 27;39(9):1755-1766
  Ceanga M, Keiner S, Grünewald B, Haselmann H, Frahm C, Couillard-Després S, Witte OW, Redecker C, Geis C, Kunze A
  
• Norepinephrine is a negative regulator of the adult periventricular neural stem cell niche. Stem Cells. 2020 May 30
  Weselek G, Keiner S, Fauser M, Wagenführ L, Müller J, Kaltschmidt B, Brandt MD, Gerlach M, Redecker C, Hermann A, Storch A
  
• Adult Neurogenesis and Stroke: A Tale of Two Neurogenic Niches. Front Neurosci. 2021 Aug 10;15:700297
  Ceanga M, Dahab M, Witte OW, Keiner S
  
• Microgliamediated phagocytosis of apoptotic nuclei is impaired in the adult murine hippocampus after stroke. Glia. 2021 Aug;69(8):2006-2022
  Rudolph M, Schmeer CW, Günther M, Woitke F, Kathner-Schaffert C, Karapetow L, Lindner J, Lehmann T, Jirikowski G, Witte OW, Redecker C, Keiner S
  
• Sepsis promotes gliogenesis and depletes the pool of radial glia like stem cells in the hippocampus. Exp Neurol. 2021 Apr;338:113591
  Bluemel P, Wickel J, Grünewald B, Ceanga M, Keiner S, Witte OW, Redecker C, Geis C, Kunze A