Nicht-klassische Nukleation und Kristallisation und flüssige Vorstufen von pharmazeutischen Wirkstoffen

• Antragsteller: Professor Dr. Helmut Cölfen (†)
• Fachliche Zuordnung: Physikalische Chemie von Molekülen, Flüssigkeiten und Grenzflächen, Biophysikalische Chemie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 383718951

Dieses Projekt zielt auf die Untersuchung der Bedingungen für nichtklassische Kristallisationspfade für drei verbreitete Schmerzmittel Diclofenac, Ibuprofen und Flurbiprofen. Diese Schmerzmittel haben gemeinsam, dass sie BCS Klassse 2 Wirkstoffe sind (schwer wasserlöslich, aber hochpermeabel) und auch Carbonsäuren. Die Basis unseres experimentellen Ansatzes ist ein Titrationsaufbau, mit dem das wasserlösliche Salz der Wirkstoffe mit Säure titriert wird, um sie unlöslich zu machen und damit die Übersättigung zu erhöhen, bis Nukleation und Wachstum eintreten, wobei die Konzentration der löslichen und unlöslichen Spezies zu jedem Zeitpunkt bekannt ist. Durch Probenentnahme bei verschiedenen relevanten Stadien (Prenukleations-, Nukleations- und Wachstumsphase) werden wir in der Lage sein, alle Spezies die in den Kristallisationsprozess involviert sind zu detektieren mit einer Anzahl verschiedener Techniken (AUZ, ESI-MS, ITC, Cryo-(HR)TEM, SEM, AFM, Licht/Polarisationsmikroskopie, XRD). Durch Variation relevanter experimenteller Bedingungen (Konzentration, Temperatur, pH, Nichtlösemittel etc.) werden wir versuchen die Bedingungen für nichtklassische Kristallisationspfade mit Prenukleationsclustern und flüssigen Vorstufen zu identifizieren. Die Rolle dieser Vorläuferspezies für die Polymorphkontrolle und auch bessere Bioverfügbarkeit durch Verwendung flüssiger Vorstufen soll untersucht werden. Die Phasendiagramme sollen ebenso bestimmt werden. Insgesamt möchten wir mit dieser Studie ein besseres Verständnis der bislang nur spärlich erforschten nichtklassischen Kristallisationspfade von organischen Molekülen, deren Mechanismen und auch verwandte wichtige praktische Aspekte wie Polymorph Kontrolle und Wirkstoffgaben mit einer bei weitem höheren Bioverfügbarkeit als bisher möglich erreichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen