Rolle und Regulation der Wnt Signalkomponente Conductin an der Mitosespindel und bei chromosomaler Instabilität
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Wnt Signaltransduktion spielt eine essentielle Rolle in physiologischen Prozessen, bei der Embryonalentwicklung und bei Pathogeneseprozessen wie der Tumorentstehung. Die Komponenten des Signalwegs besitzen häufig eine zweite, eher strukturelle Rolle. So ist der Tumorsupressor APC neben seine Funktion bei der Hemmung des Signalwegs auch an der Organisation des Mikrotubuli-Netzwerks beteiligt und die Kernkomponente des Signalwegs, β-Catenin reguliert auch Zell-Zelladhäsionsprozesse. Dieses Projekt ging von Vorergebnissen unserer Arbeitsgruppe aus, die zeigten, dass Conductin, eine Komponente des β-catenin-Abbaus, an Zentrosomen und der Mitosespindel vorliegt und beim Prozess der chromosomalen Instabilität in Kolontumoren eine Funktion besitzt. Weiterhin wurde die Menge von Conductin im Zellzyklus reguliert, so dass nach einem starken Anstieg bis zur Mitose die Conductin Menge beim Wiedereintritt der Zellen in die G1 Phase de Zellzyklus drastisch abfiel. Die Zentrosomenlokalisation sowie die Zellzyklusregulation von Conductin wurden im Projekt näher untersucht. Spezifische Bereiche von Conductin wurden identifiziert, die dessen Lokalisation an Zentrosomen und and Mitosespindel bewirken. Der Verlust von Conductin führte zu einer verfrühten Trennung von Zentrosomen, die unter regulierten Bedingungen erst vor dem Eintritt in die Mitose stattfindet. Dabei scheint die Phosphorylierung von β-Catenin durch Conductin die unzeitige Zentrosomenspaltung zu verhindern, welches wiederum durch Wnt Signale aufgehoben wird. Hinsichtlich der Zellzyklusregulation wurde gezeigt, dass Conductin am Ende der Mitose durch die E3 Ligase Anaphase promoting Complex über CDC20 ubiquitiniliert und dadurch in Proteasomen abgebaut wird. Eine gegen diesen Abbau resistente Mutante von Conductin unterdrückte die Wnt Signaltransduktion und das Wachstum von Colontumorzellen besser als das wild-typ Conductin. Der Abbau von Conductin bei Eintritt in die G1 Phase erlaubt offenbar eine spezifische Aktivierung des Wnt Signalwegs in der G1 Phase, in der die Entscheidung getroffen wird, ob Zellen eine erneute Zellteilung durchführen. Insgesamt stellen die Ergebnisse eine Verknüpfung der Wnt Signalregulation mit einzelnen Abschnitten des Zellzyklusses über Conductin her. Eine Beeinflussung von Conductin könnte von therapeutischem Interesse für die Unterdrückung der Proliferation von Tumoren sein.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2010). "Conductin/axin2 and Wnt signalling regulates centrosome cohesion". EMBO Rep 11(4): 317-324
Hadjihannas, M. V., Brückner M., Behrens J.
