Funktionelle Bedeutung des nukleären Epidermalen Wachstumsfaktor Rezeptors nEGFR nach Bestrahlung

• Antragsteller: Professor Dr. Klaus Dittmann
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 38048371

Der Epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) findet sich in vielen soliden Tumoren überexprimiert und ist mit Radio- und Therapieresistenz verknüpft. Grundlagenwissenschaftliche Arbeiten der letzten Jahre haben gezeigt, daß der EGFR bei der Regulation der DNA-Reparatur nach zellulärer Stressexposition eine wesentliche Rolle spielt. So haben viele EGFR-Interventionssstrategien das Ziel, durch Hemmung der DNA-Reparatur, den Anteil an nicht reparierbaren Doppelstrangbrüchen nach Bestrahlung zu erhöhen, um so in den bestrahlten Tumorzellen verstärkt Zelltod zu induzieren. Im Rahmen unserer Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass der nukleäre EGFR an der Regulation der DNA-Reparatur im Heterochromatin beteiligt ist. Der nukleäre EGFR reguliert die Aktivität der TIP60 Acetyltransferase, die durch Acetylierung des Histons H3 die Öffnung der Chromatinstruktur einleitet und damit den DNA-Schaden zugänglich macht. So soll im vorliegenden Antrag der Effekt des Antikörpers Erbitux auf das Chromatin-„remodelling“ nach Bestrahlung aufgeklärt werden und die molekularen Ursachen für eine Erbitux-Resistenz sollen identifiziert werden. Die Hemmung der Translokation des EGFR in den Zellkern durch den Src-Kinase Inhibitor Dasatinib bzw. das T654-Aptamer und damit assoziiert die Hemmung der DNA-Reparatur sollen besser verstanden werden und erste tierexperimentelle Untersuchungen sollen mit diesen beiden Inhibitoren durchgeführt werden. Die zentrale Rolle der Regulation der TIP60 Aktivität durch den EGFR soll auf molekularer Ebene untersucht werden bzw. mögliche Interferenzen mit anderen genotoxischen Behandlungen, z.B. Cisplatin oder dem E6 Protein der Papillomaviren, sollen aufgeklärt werden. Die besondere Rolle des EGFR bei der Regulation der Mitochondrienaktivität nach Bestrahlung soll untersucht werden, um so die Rolle des EGFR beim zellulären Stressmanagement besser zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen