Funktionelle Bedeutung des nukleären Epidermalen Wachstumsfaktor Rezeptors nEGFR nach Bestrahlung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel des vorliegenden Antrags, war die Aufklärung der funktionellen Bedeutung des nukleären Epidermalen Wachstumsfaktors (EGFR). Der EGFR ist ein Zellmembran-ständiger Wachstumsfaktorrezeptor, der sich sowohl durch seine bekannten Liganden als auch durch zellulären Stress, wie ionisierende Strahlung, aktivieren lässt. Er liegt in der Zellmembran im Komplex mit anderen Rezeptoren der ERBB-Familie vor, bzw. findet sich auch im Komplex mit dem Glukosetransporter SGLT und reguliert so die Strahlen-induzierte Aufnahme von Glukose. Nach einer Bestrahlung wird der EGFR internalisiert und findet sich schnell im Zellkern und in einer perinukleären Lokalisation. Der EGFR kann im Zellkern im Komplex mit verschieden DNA-Reparatur-relevanten Proteinen, wie ATM, DNA-PK, AhR und γH2AX gefunden werden. Darüber hinaus konnte der EGFR im Komplex mit RNA-bindenden Proteinen in den PML- und Cajal-Körperchen beobachtet werden. Es konnte gezeigt werden, dass der EGFR dort Bestandteil des cNOT-Deadenylase Komplexes ist, der über die Deadenylierung von mRNAs deren Stabilität und Translation reguliert. Dabei hemmt die Strahlen-induzierte EGFR-Kinaseaktivität die Aktivität der Endonuklease AGO2 durch Phosphorylierung am Rest Y393 und stabilisiert gebundene mRNA. Die mRNA-Spezifität dieses Komplexes wird durch miRNA gesteuert. Wir konnten zeigen, dass auf diese Weise es EGFR-abhängig zur verstärkten Translation von VEGF-assoziierten mRNAs kommt und so die Zelle eine metabolische Adaption durchläuft. Die aerobe Metabolisierung von Glukose wird durch die anaerobe Metabolisierung zu Laktat ersetzt. Diese metabolische Veränderung erhöht die Strahlenresistenz von Zellen macht sie aber gleichzeitig abhängig von einer stetigen Glukosezufuhr. Die Glukosezufuhr nach Bestrahlung ist essentiell, um die Chromatinöffnung zu ermöglichen ohne die keine DNA-Reparatur möglich ist. Damit erklärt sich der erhöhte Glukoseimport nach Bestrahlung und es öffnet sich ein therapeutisches Fenster. Tumorzellen reagieren nach metabolischer Adaption empfindlich auf eine Glukosedepletion, da die Reparatur der Strahlen-induzierten DNA-Schäden behindert wird. Für eine Intervention im Rahmen einer onkologischen Behandlung bieten sich somit zwei Strategien an. Entweder man blockiert die metabolische Adaption durch Hemmung der nukleären Translokation des EGFR durch Dasatinib, bzw. erhöht die Aktivität des cNOT-Komplexes durch Erlotinib, oder man reduziert die Verfügbarkeit von Glukose für die DNA-Reparatur. Im ersten Fall verhindert man die Expression von Resistenzfaktoren als Antwort auf eine Strahlenbehandlung, im zweiten Fall hemmt man die Öffnung der DNA und behindert die DNA-Reparatur. Welche Option bei welchem Tumor Vorteile bringt, muss in zukünftigen Projekten untersucht werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Nuclear epidermal growth factor receptor modulates cellular radio-sensitivity by regulation of chromatin access. Radiother Oncol 2011;99:317-322
Dittmann K, Mayer C, Fehrenbacher B, Schaller M, Kehlbach R Rodemann HP
- EGFR-mediated stimulation of sodium/glucose cotransport promotes survival of irradiated human A549 lung adenocarcinoma cells. Radiother Oncol 2012;103:373-379
Huber SM, Misovic M, Mayer C, Rodemann HP Dittmann K
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.radonc.2012.03.008) - EGFR cooperates with glucose transporter SGLT1 to enable chromatin remodeling in response to ionizing radiation. Radiother Oncol 2013;107:247-251
Dittmann K, Mayer C, Rodemann HP Huber SM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.radonc.2013.03.016) - Nuclear EGFR renders cells radio-resistant by binding mRNA species and triggering a metabolic switch to increase lactate production. Radiother Oncol 2015;116:431-437
Dittmann K, Mayer C, Paasch A, et al.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.radonc.2015.08.016) - The nuclear aryl hydocarbon receptor is involved in regulation of DNA repair and cell survival following treatment with ionizing radiation. Toxicol Lett 2016;240:122-129
Dittmann KH, Rothmund MC, Paasch A, et al.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2015.10.017) - (2017) New roles for nuclear EGFR in regulating the stability and translation of mRNAs associated with VEGF signaling. In: PloS one 12 (12) e0189087
Dittmann, Klaus; Mayer, Claus; Czemmel, Stefan; Huber, Stephan M.; Rodemann, H. Peter
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189087) - (2018) Glucose starvation impairs DNA repair in tumour cells selectively by blocking histone acetylation. Radiotherapy and Oncology 126 (3) 465-470
Ampferl, Rena; Rodemann, Hans Peter; Mayer, Claus; Höfling, Tobias Tim Alexander; Dittmann, Klaus
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.radonc.2017.10.020)
