Das Zytokin MIF als Tumorförderer im Dickdarmkrebs

• Antragstellerin: Privatdozentin Ramona Schulz-Heddergott, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 380155865

MIF wurde als sekretiertes, pro-inflammatorisches Zytokin mit einer zentralen Rolle in der Immunantwort entdeckt. Während der letzten Jahre wurde gezeigt, dass MIF auch ein tumorförderndes Protein ist, welches eine Vielzahl tumorfördernder Signalwege reguliert.Unabhängig vom Ursprungsgewebe, erhöhen die meisten Tumore ihre intrazellulären MIF Level, welche positiv mit klinischer Tumoraggressivität korrelieren, z.B. in Brust, Lunge, Gehirn, und auch im kolorektalem Karzinom (kurz: Dickdarmkrebs). Allerdings gibt es für die häufig vorkommende Krebsentität Dickdarmkrebs noch keine experimentelle Bestätigung, ob MIF ein therapeutisches Ziel darstellt. Um zu testen, ob MIF essentiell für die Darmkrebsentwicklung ist, soll ein induzierbares konditionelles MIF knock-out (KO) System in einem murinen Darmkrebsmodell untersucht werden. Dafür wird das MIF Gen während der Tumorentwicklung in einem fortgeschrittenen Tumorstadium deletiert und das Weiterschreiten des Tumorwachstums per Koloskopie visualisiert. Es wird zudem untersucht, ob MIF für die Proliferation, Angiogenese, Invasion und/oder die Interaktion mit dem Tumormilieu benötigt wird. Weiter wollen wir einen pharmakologischen Ansatz zur Reduktion der MIF Level im Darmkrebs austesten. Vor kurzem zeigten wir, dass die MIF Akkumulierung durch die stabilisierende HSP90 Maschinerie zustande kommt. Durch eine medikamentöse HSP90 Inhibition wird MIF abgebaut und damit das Wachstum verschiedener Tumore stark reduziert. Ein klinisch wichtiger Aspekt ist, dass ein MIF Verlust keine Auswirkung auf gesunde Zellen hat, im Gegensatz zu Tumorzellen. Daher stellt eine pharmakologische MIF Inhibition ein attraktives therapeutisches Ziel dar. Wir erwarten einen starken Rückgang von Darmtumoren nach Behandlung mit HSP90 Inhibitoren in unserem murinen Darmkrebsmodell.Dieses Pojekt beinhaltet genetische und pharmakologische Untersuchungen, um die Rolle von MIF im Darmkrebs in vivo zu untersuchen, um MIF als Key Target in HSP90-basierten Darmkrebstherapien zu etablieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen