Charakterisierung des kanonischen und alternativen NFkB-Signalweges und ihrer Zielgene in diffus-großzelligen B-Zell Non Hodgkin Lymphomen sowie Identifikation prognostischer molekularer Marker zur Einschätzung des Ansprechens gegenüber spezifischen NFkB-Inhibitoren
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im geförderten Forschungsprojekt sollten die zuvor aufgrund typischer Transkrptionsprofile in sog „Comprehensive cluster" klassifizierten diffus-großzelligen B-NHL (DLBCL) sowie mediastinale-großzellige B-NHL (MLBCL) und Hodgkin-Lymphome anhand der Expression und Aktivität von „kanonischen" und „alternativen" NFkB-Transkrptionsfaktoren weiter klassifiziert werden. Ziel war ein besseres Verständnis der Molekularpathogenese dieser Entitäten, einschließlich der sog. Grauzonenlymphome, zu denen MLBCL, HR-DLBCL und Hodgkin-Lymphome aufgrund gemeinsamer klinischer und biologischer Merkmale, u. a. gesteigerte NFkB-Aktivitat, gezählt werden. Darüberhinaus sollten diese Untersuchungen zur Identifikation von potentiellen Zielstrukturen für therapeutische Ansätze und prognostischen Markern beitragen. In Aktivitatsassays zeigten alle Zellinien eine deutliche Aktivität der kanonischen p50-Untereinheit, während mit dem kanonischen und alternativen NFkB-Signalweg assoziierte Gene in ähnlicher Stärke in Zellinien und Primärtumoren exprimiert wurden. Entitäts-spezifische Präferenzen für kanonische oder alternative Einheiten fanden sich nicht. Im Folgenden wurde deshalb der Schwerpunkt der Arbeit auf die Identifikation anderer potentieller intrinsischer oder extrinsischer Überlebensfaktoren in DLBCL und Hodgkin-Lymphomen anhand differentiell exprimierter Gene gelegt. Neben der Expression von BAFF-Ligand und seiner Rezeptoren als potentielle intrinsische Überlebens- und Proliferationsfaktoren in B-Zellen, wurde die immunsuppressive Rolle des Lectins Galectin-1 auf die T-Zellvermittelte Immunantwort in Gewebeschnitten von klassischen Hodgkin-Primärtumoren als möglicher extnnsischer Überlebensfaktor untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass Galectin-1 in über 90% der Hodgkin-Lymphome von HRS-Zellen exprimiert wird. Vorläufige Untersuchungen zeigten keine signifikanten Änderungen zytotoxischer-, Th1- und regulatorischer T-Zellanteile in Abhängigkeit von der Gal-1-Expressionsstärke auf ausgewählten klassischen Hodgkin-Gewebeschnitten. Die Untersuchung differentiell exprimierter Gene führte zur Identifikation eines Proteins, dessen Aktivität mit onkogener Transformation in Verbindung gebracht wird und welches in Hodkgin-Zelllinen deutlich überexprimiert wird. Immunhistocheriische Untersuchungen in Hodgkin-Primärtumoren bestätigten die Expression in 90% der Proben. Derzeit laufen funktionelle in vitro Studien zur Bedeutung des Gens mit Hilfe von RNA-Intervention. Möglicherweise konnte die Inhibition dieses Proteins bzw. von Galectin-1, eine vielversprechende zukünftige Therapieoptionen bei einem Teil von Hodgkin-Lymphomen darstellen.
