Rolle von PARP-1 und Ku70/80 in der Regulation der S100A9-Genexpression in Epithelzellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die beiden S100-Proteine S100A8 und S100A9 gehören zu einer Gruppe niedermolekularer Kalzium-bindender Proteine, die als S100-Proteinfamilie bezeichnet wird. Neben ihrem Vorkommen in myeloischen Zellen werden die beiden S100-Proteine in epithelialen Zellen als Antwort auf zellulären Stress, z. B. während der Wundheilung, nach Exposition mit ultravioletter Strahlung oder in der Psoriasis, exprimiert. Des Weiteren werden sie differenzierungsabhängig in verschiedenen Tumoren epithelialen Ursprungs nachgewiesen. Aufgrund dieser Korrelation mit patho- und physiologischen Prozessen sowie den sich daraus ergebenden diagnostischen Möglichkeiten (u. a. als spezifische Marker für Tumore) haben die beiden S100-Proteine in jüngster Zeit eine große Aufmerksamkeit erfahren. In diesem Forschungsprojekt konnten wir erstmals zeigen, dass die Expression der beiden S100-Proteine S100A8 und S100A9 sowie der Matrixmetalloproteinase-9 (MMP-9) in Virus-infizierten Epithelzellen über den Toll-like Rezeptor 3 induziert wird. Bei den Toll-like Rezeptoren handelt es sich um eine Familie von Rezeptoren, die bei der unspezifischen Erkennung von Pathogenen und damit bei der angeborenen Immunität eine zentrale Rolle spielen. Die Expression anderer S100-Proteine, die gleichfalls konstitutiv bzw. Stress Response-induziert in Epithelzellen exprimiert werden, war hingegen unverändert. Eine detaillierte Analyse der beteiligten Signalwege ergab, dass die Expression der S100-Gene auf einen bislang unbekannten molekularen Mechanismus basiert, der von den bisher bekannten klar abgegrenzt werden konnte. Diese Befunde sind außerordentlich interessant, weil die Expression dieser Proteine somit einerseits über Toll-like Rezeptoren induziert wird und andererseits die beiden S100-Proteine selbst Liganden für Toll-like Rezeptoren darstellen. Im Rahmen der „Danger Theory“ könnte dieser autoregulatorische Loop zu einer Perpetuierung der Aktivierung des angeborenen Immunsystems führen und somit möglicherweise für chronische Entzündungsreaktionen verantwortlich sein. Des Weiteren sind diese Befunde von zentraler Bedeutung für das Verständnis der viralen Infektabwehr, für solche Erkrankungen, in denen endogene doppelsträngige RNA-Moleküle als Intermediärprodukte auftreten, z. B. in der rheumatischen Arthritis, sowie für zelluläre Prozesse, die mit Gewebeumwandlung und Zellmigration einhergehen. Hier könnte die von uns beobachtete erhöhte Expression der MMP-9 von Bedeutung sein. Die MMP-9 ist in gesunden Geweben relativ gering exprimiert; ihre Synthese ist jedoch drastisch erhöht in Keratinozyten, die sich an der vordersten Front des in die Wunde einwandernden Epithels befinden, sowie in Malignomen. Die MMP-9 Expression ist hier nachweisbar assoziiert mit Tumoraggressivität, Metastasierungspotenzial und einer schlechten Prognose. Unsere Forschungsergebnisse sind deshalb von grundlegender biomedizinischer Relevanz, weil die S100-Proteine eine wichtige Rolle in der Pathogenese von epidermalen Erkrankungen spielen und Änderungen im Expressionsmuster dieser Proteine einen Schritt in der Entwicklung epithelialer Tumore darstellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Double-stranded RNA induces MMP-9 gene expression in HaCaT keratinocytes by tumor necrosis factor-α. Inflammation & Allergy-Drug Targets, Vol.10. 2011, pp. 171-179.
Voss, A., Gescher, K., Hensel, A., Nacken, W., Kerkhoff, C.
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Expression of S100A8/A9 in HaCaT keratinocytes alters the rate of cell proliferation and differentiation. FEBS Letters 2011; 585, 440-446
Voss, A., Bode, G., Sopalla, C., Benedyk, M., Varga, G., Böhm, M., Nacken, W., Kerkhoff, C.
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S100A9 differentially modifies phenotypic states of neutrophils, macrophages, and dendritic cells: Implications for atherosclerosis and adipose tissue inflammation. Circulation. 2011; 123, 1216-1226
Averill, M.M., Barnhart, S., Becker, L., Li, X., Heinecke, J.W., LeBoeuf, R.C., Hamerman, J.A., Sorg, C., Kerkhoff, C., Bornfeldt, K.E.
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Double-Stranded RNA induces IL-8 and MCP-1 gene expression via TLR3 in HaCaT-Keratinocytes. Inflammation & Allergy-Drug Targets, Vol. 11. 2012, pp. 397-405.
Voss, A., Bode, G., Kerkhoff, C.
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Double-stranded RNA induces S100 gene expression by a cycloheximide-sensitive factor. FEBS Letters, Vol.586. 2012, pp. 196-203.
Voss, A., Gescher, K., Hensel, A., Nacken, W., Zänker, K.S., Kerkhoff, C.
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Novel Insights into the Role of S100A8/A9 in Skin Biology. Experimental Dermatology, Vol. 21. 2012, Issue 11, pp. 822–826.
Voss A., Zänker, K.S., Averill, M.M., Bornfeldt, K.E., Kerkhoff, C.
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S100 proteins as diagnostic and prognostic marker in colorectal and hepatocellular carcinoma. Hepatitis Monthly, Vol.12. 2012, e7240
Maletzki, C., Bodammer, P., Breitrück, A., Kerkhoff, C.
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S100A8 and S100A9 in Cardiovascular Biology and Disease.
Arterioscler Thromb Vasc Biology, 32. 2012, pp. 223-229.
Averill, M.M., Kerkhoff, C., Bornfeldt, K.E.
