Analyse der Rolle der Wnt-Liganden Wnt9a und Wnt4 in Knochen- und Gelenkshomeostase adulter Mäuse.

• Antragstellerin: Professorin Dr. Christine Hartmann
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 375137860

• Erstellungsjahr: 2021

Zusammenfassung der Projektergebnisse

In diesem Projekt wurde die Rolle der Wnt-Liganden Wnt9a und Wnt4 im murinen Skelett während der postnatalen Phase untersucht. Das Augenmerk lag hierbei vor allem auf den Gelenken und der Knochenhomeostase. Unsere genetischen Untersuchungen haben gezeigt, dass sowohl der Verlust von Wnt9a als auch von Wnt4 in mesenchymalen Zellen der Extremitäten zu einer Prädisposition von Osteoarthritis-ähnlichen Veränderungen in den Gelenken führt. Durch einen Verlust beider Wnt-Gene wird diese Prädisposition verstärkt. Diese ist bei Wnt9a auch nach einer postnatal-induzierten Deletion in Prg4-exprimierenden Zellen gegeben, jedoch weniger ausgeprägt. In einer kürzlich publizierten GWAS Studie wurde WNT9A als möglicher Kandidat für einen mit dem Daumen assoziierten Osteoarthritis- Endophänotyp identifiziert. Der WNT4 Lokus hingegen ist, basierend auf GWAS Studien, möglicherweise mit einer geringeren Knochenmasse assoziiert. Obwohl wir eine relative hohe Expression von Wnt4 in Osteoblasten der Calvaria nachweisen konnten, wiesen Mäuse in denen Wnt4 konditional im Mesenchym der Extremitäten (Prx1-Cre), in Gelenkszellen (Prg4-Cre) oder in Osteoblastenvorläuferzellen (Osx-Cre) deletiert wurde keine Veränderungen in ihrer trabekulären Knochendichte auf. Jedoch war in diesen konditionalen Wnt4-Mutanten die kortikale Knochendichte in gealterten männlichen Mäuse in fast allen Fällen signifikant reduziert. Die humanen GWAS Studien basieren auf DXA Daten bei denen nicht zwischen trabekulärem und kortikalem Knochen unterschieden wird. In Wnt9a∆Prx1/- und Wnt9a∆Prg4/- mutanten Mäusen war hingegen nur der trabekuläre Knochen reduziert. Auch ein Wnt9a∆Osx/- Tiere wiesen eine Reduktion des trabekulären Knochens auf, dieser Phänotyp war jedoch nur transienter Natur. Unsere Untersuchungen ergaben auch eine Rolle für Wnt9a bei entzündlichen Gelenksveränderungen. Bei einer TNF-ausgelösten chronischen rheumatoiden Arthritis bewirkte der Verlust von Wnt9a, vermittelt durch die Prx1-Cre Aktivität in mesenchymalen Zellen der Extremitäten, einen schwereren Verlauf. Hierbei waren sowohl die Pannusbildung als auch der durch Osteoklasten forcierte Knochenabbau stärker ausgeprägt. Die Prädisposition für diesen stärkeren Verlauf ist sehr wahrscheinlich auf ein schwaches proinflammatorisches und pro-katabolisches Milieu in den Wnt9a∆Prx/- mutanten Mäusen zurückzuführen. Hier beobachteten wir eine leicht erhöhte Produktion an ADAMTS5 und MMP13 in Zellen der Synovialmembran.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• (2019) Wnt-Signaling in Skeletal Development. Current Topics in Developmental Biology 133: 235-79
  Teufel S, Hartmann C
  
• (2020). Muscle defects due to perturbed somite segmentation contribute to late adult scoliosis. Aging, 12(18), 18603-21
  Lleras-Forero L, Newmann E, Teufel S, Kawakami K, Hartmann C, Hammond C, Knight R, Schulte-Merker S
  
• (2021). Loss of Wnt9a aggravates the rheumatoid arthritis-like symptoms in hTNF transgenic animals. Cell Death & Disease 12(5)
  Teufel S, Köckemann P, Fabritius C, Wolff LI, Bertrand J, Pap T, Hartmann C