Rolle des terminalen Komplementkomplexes bei der Bandscheibendegeneration

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Rolf Erwin Brenner; Dr. Cornelia Neidlinger-Wilke
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 374974913

Chronische Rückenschmerzen gehören zu den häufigsten Krankheitsbildern und sind meist mit degenerativen Veränderungen der Bandscheiben (BS) verbunden. Neben den Risikofaktoren Alter, mechanische Belastung und genetische Veranlagung können auch Verletzungen der BS oder der angrenzenden Endplatten den degenerativen Prozess auslösen. Über die Rolle des Komplementsystems bei der BS-Degeneration ist nur sehr wenig bekannt. In der einzigen Studie hierzu wurde in degenerierten BS im Gegensatz zu ungeschädigten BS eine Deposition des terminalen Komplementkomplexes (TCC, C5b-9) nachgewiesen. Eine Aktivierung des Komplementsystems kann durch verschiedene Trigger ausgelöst werden, von denen mehrere (Immunkomplexe, spezifische Matrixkomponenten/-fragmente, Kristalldepositionen, Cathepsin D) auch in degenerierten BS vorliegen. Eigene Vorarbeiten bestätigten eine Ablagerung des TCC an humanen Gewebeproben degenerierter BS, vor allem an Zellclustern im Bereich des Nucleus pulposus. Es liegen somit gut begründete Hinweise für die zentrale Hypothese des Forschungsvorhabens vor, dass das Komplementsystem, speziell der TCC, eine wesentliche Rolle bei der Entstehung bzw. Progression der BS-Degeneration spielt. Mit Hilfe klinischer Gewebeproben, vorausgehend etablierter in vitro-Assays und eines in Vorarbeiten charakterisierten C6-defizienten Kaninchenmodells, das keinen TCC bilden kann, sollen daher die zentralen Fragen 1) ob der TCC eine funktionelle Rolle bei der BS-Degeneration spielt, 2) welche Mechanismen zur Komplementaktivierung führen und 3) welche zellbiologischen Konsequenzen die TCC-Bildung in BS-Zellen induziert, geklärt werden. In translationaler Hinsicht wird untersucht, welche Komponenten, Aktivierungsprodukte und Regulatoren des Komplementsystems bei unterschiedlichen klinischen Krankheitsbildern im BS-Gewebe nachweisbar sind. Des Weiteren wird geklärt, ob die Bildung von Komplementkomponenten und -regulatoren in BS-Zellen durch ein bei der BS-Degeneration vorliegendes inflammatorisches Milieu beeinflusst wird. Ein auf BS-Zellen basierender ELISA der TCC-Bildung soll zur Klärung der Frage verwendet werden, welche pathogenetischen Faktoren der BS-Degeneration zur Aktivierung der terminalen Komplementkaskade beitragen. Darüber hinaus werden die molekularen Prozesse, die eine TCC-Generierung in BS-Zellen induziert, sowie therapeutische Effekte einer pharmakologischen Inhibition der TCC-Generierung, in vitro charakterisiert. Das C6-defiziente Kaninchen stellt ein einzigartiges Modell dar, um einen Zusammenhang zwischen TCC-Bildung und traumainduzierter BS-Degeneration kausal zu testen. Dies erfolgt über eine tierexperimentelle Studie mit BS-Punktion bzw. Endplattenanbohrung bei C6-suffizienten bzw. defizienten Tieren des identischen genetischen Hintergrunds. Die Ergebnisse des Projekts werden insgesamt zu einem besseren Verständnis der Pathogenese der BS-Degeneration beitragen und könnten neue Möglichkeiten für therapeutische Ansätze eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen