Der Einfluss des Glucagon like-peptide-1 (GLP-1) Rezeptors auf vaskuläre Funktion, Inflammation und Thrombozytenreaktivität im Tiermodell der Angiotensin-II induzierten Hypertonie

• Antragsteller: Dr. Sebastian Steven
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 372208881

Kardiovaskuläre Erkrankungen gehören zu den weltweit bedeutendsten Todesursachen. Klassische Risikofaktoren wie Rauchen, Adipositas oder arterielle Hypertonie identifiziert. Arterielle Hypertonie und endotheliale Dysfunktion stehen in einem engen Verhältnis. Ein funktionsfähiges Endothel setzt über die endotheliale NO-Synthase (eNOS) Stickstoffmonoxid (NO) frei, was zu einer Vasodilatation des Gefäßes führt und inhibitorische Effekte auf Thrombozyten aufweist. Bei endothelialer Dysfunktion, die auch im Menschen als Anhaltspunkt für zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse identifiziert werden konnte, ist die eNOS-abhängige NO Bildung gestört (eNOS Entkopplung), bzw. das vorhandene NO reagiert mit Sauerstoffradikalen (erhöhter oxidativer Stress) und verliert seine biologische Wirksamkeit. Die arterielle Hypertonie ist eine chronisch inflammatorische Erkrankung, bei der es zu einer Infiltration von Entzündungszellen (myelomonozytäre Zellen) in die Gefäßwand kommt. Dies wird insbesondere von einem dysfunktionalen Endothel begünstigt und geht mit einer weiteren Steigerung des oxidativen Stresses einher. Nicht nur Entzündungszellen, sondern auch Thrombozyten spielen in der Pathogenese der endothelialen Dysfunktion eine Rolle. So konnte gezeigt werden, dass Thrombozyten im Tiermodell der arteriellen Hypertonie hyperreaktiv sind und vermehrt Thrombin generieren.Glucagon like-peptide-1 (GLP-1) ist ein Peptidhormon für das gezeigt werden konnte, dass es anti-entzündliche Wirkungen hat. Es steigert u.a. die Insulinsekretion aus den Betazellen des Pankreas und wird aus diesem Grund in synthetischer Form zur Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 verwendet. Wir konnten zeigen, dass in einem Tiermodell des septischen Schocks das Überleben der Tiere durch GLP-1 signifikant verbessert wird. Diese ging mit einer Reduktion der endothelialen Dysfunktion und vaskulären Inflammation einher. Außerdem konnten wir zeigen, dass auch Thrombozyten und inflammatorische Zellen in ihrer Aktivierung durch GLP-1 gehemmt werden. Die Annahme, dass es sich bei der arteriellen Hypertonie um eine entzündliche Erkrankung handelt, deutet auf einen protektiven Effekt von GLP-1 auf die Gefäßfunktion hin. Wir haben Hinweise darauf, dass GLP-1 in Mäusen Gefäßfunktion, vaskuläre Inflammation und oxidativen Stress bei arterieller Hypertonie verbessert.Ziel der aktuellen Studie ist es, protektive Effekte von GLP-1 auf Gefäßfunktion, vaskuläre Inflammation und oxidativen Stress sowie Thrombozytenreaktivität zu untersuchen. Zum tieferen mechanistischen Verständnis, soll eine differenzierte Betrachtung der Effekte von GLP-1 auf Endothelzellen, myelomonozytäre Zellen und Thrombozyten anhand zellspezifischer knockout Mäuse erfolgen. Als translationalen Ansatz beinhaltet die Studie die Untersuchung des Zusammenhanges von arterieller Hypertonie und des GLP-1 Signalwegs in Patienten, die unter arterieller Hypertonie leiden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartner: Professor Dr. Randy Seeley