Studien zu antiviralen Aktivitätsmechanismen des antimikrobiellen Proteins RNase 7 gegen α-Herpesviren und zur Rolle von RNase 7 bei Eczema herpeticatum und schwerem Herpes zoster

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Katinka Döhner; Professor Dr. Jürgen Harder; Professor Dr. Thomas Werfel
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 364100506

Die atopische Dermatitis (AD) ist eine der häufigsten, entzündlichen Hauterkrankungen. AD-PatientInnen sind anfälliger für Hautinfektionen, und etwa 3% von ihnen litten bereits einmal an Eczema herpeticatum (EH), einer ausgedehnten Herpes-simplex-Virus (HSV)-Infektion der Haut, die unbehandelt lebensbedrohlich werden kann. RNase 7 (R7) ist ein antimikrobielles Protein (AMP), das von Haut-Keratinozyten produziert und sezerniert wird. R7 besitzt Ribonuklease-Aktivität sowie potente antimikrobielle und immunomodulatorische Eigenschaften und trägt zur kutanen Abwehr bei. Vorarbeiten deuten darauf hin, dass R7 Keratinozyten vor einer HSV-Infektion schützt und eine wichtige Bedeutung für die kutane Abwehr gegen HSV-Infektionen einnehmen könnte. Ziel des Projektes ist es, diese Hypothese im Detail zu prüfen. Im ersten mechanistischen Teil des Projekts wollen wir untersuchen, welche Schritte im HSV-Infektionszyklus durch R7 gehemmt werden, welche Domänen von R7 für die antivirale Wirkung wichtig sind und ob R7 direkt mit viralen oder zellulären Proteinen interagiert. Im zweiten funktionellen Teil wollen wir in 2D- und 3D-Hautmodellen analysieren, in wieweit unterschiedliche Mengen von R7 und dem Ribonuklease-Inhibitor (RI) die Anfälligkeit für eine HSV-Infektion beeinflussen und einen Effekt auf die Expression von Wirts- und HSV-Genen haben. Da unsere Vorarbeiten zeigen, dass die antibakterielle Aktivität von R7 durch vermehrt auf der AD-Haut vorkommende DNA und den RI gehemmt wird, wollen wir testen, ob diese Faktoren auch die Wirkung von R7 gegen HSV beeinflussen. In dritten klinischen, translationalen Teil soll evaluiert werden, ob R7 seine antivirale Wirkung auch in Gegenwart der AD-assoziierten Th2-Zytokine IL-4 und IL-13 aufrechterhalten kann. An Keratinozyten von gesunden Probanden und AD-Erkrankten mit und ohne EH soll analysiert werden, wie sich der genetische Hintergrund der Keratinozyten auf die schützende Wirkung von R7 auswirkt. Des Weiteren werden wir an Biopsien und Hautwaschlösungen untersuchen, ob eine verminderte Expression und Sekretion von R7 oder anderen AMPs sowie eine erhöhte Expression von RI bei AD-PatientInnen mit dem Auftreten von EH oder bei älteren PatientInnen mit schweren Herpes-zoster-Verläufen assoziiert ist. Wenn es gelänge, gefährdete PatientInnen im Vorfeld zu identifizieren, z.B. durch Messung der AMP-Konzentration in Hautspüllösungen, könnten möglicherweise prophylaktische Maßnahmen ergriffen werden, um schwere, sich ausbreitende HSV-Infektionen zu verhindern. Aufgrund der antibakteriellen, antimykotischen und antiviralen Eigenschaften und der Fähigkeit, die Sekretion von Th2-Zytokinen zu reduzieren, ist R7 ein vielversprechender Kandidat für die Entwicklung topischer Therapeutika zur unterstützenden Behandlung von AD-PatientInnen mit EH.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen