Nicht-kanonische Funktion der Makroautophagie in neurotrophischen Signalkaskade und axonalen Homöostase

• Antragstellerin: Professorin Dr. Natalia Kononenko
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 354726740

Die Makroautophagie stellt bei Hungerbedingungen wichtige Nährstoffe bereit. Zugleich ist sie in der Lage, geschädigte Proteine sowie Zellorganellen zu beseitigen um die Zellen vor größerem Schaden zu bewahren. Eine fehlerhafte Makroautophagie äußert sich in der Pathologie neurodegenerativer Krankheiten. Dabei rufen neuronale Knockouts (KO) diverser AutoPhaGie (ATG-) bezogener Gene Neurodegeneration hervor. Inwiefern die ATG-Proteine die Hirnfunktion regulieren und zugleich zum neuronalen Überleben beitragen, ist zurzeit noch unbekannt. In Neuronen werden die Autophagosomen in den distalen Bereichen der Axone gebildet und retrograd zum Zellkörper transportiert. Meine aktuellen Daten zeigen, dass dieser Transportweg von BDNF/TrkB enthaltenden Endosomen genutzt wird, um die neuronale Komplexität zu vermitteln. Der neuronale Verlust des essentiellen ATG-Proteins ATG5 verursacht eine schwerwiegende Beeinträchtigung des BDNF/TrkB Signalwegs. Darüber hinaus kommt es zu einem erstaunlichen Verlust sämtlicher TrkB-Rezeptoren und gezielter Degeneration der Axone. Meine ersten Daten weisen daher auf eine bisher unbekannte, jedoch für die Funktion von Nervenzellen essentielle Rolle der Autophagie im TrkB-Signalweg hin. Aufgrund der aufgeführten Ergebnisse stelle Ich die Hypothese auf, dass ATG-Proteine in Neuronen zusätzlich eine nicht-kanonische Funktion besitzen und die axonale Homöostasis durch den BDNF/TrkB Signalweg regulieren. Insbesondere soll der Frage nachgegangen werden, was präzise ist der zelluläre und molekulare Mechanismus mit dem Autophagie die Aktivierung sowie den Transport von TrkB-Rezeptoren reguliert. Um diese Frage zu ergründen werde ich mich auf die zwei entscheidenden ATG-Proteine ATG5 und ATG16L1 konzentrieren. Durch den Gebrauch von Tamoxifen-induzierbaren ATG5 und ATG16L1 KO Mauslinien und die Anwendung einer Kombination aus genetischen, molekularen, in-vivo neuroanatomischen und mikroskopischen Techniken werde ich untersuchen inwiefern die Macroautophagie intrazellulären Sortierung und Transport der TrkB Rezeptoren steuert. Des Weiteren werde ich die Rolle der Macroautophagie in der selektiven axonalen Neuropathie untersuchen und prüfen, ob Autophagieverlust -verursachte fehlerhafte intrazelluläre Ca2+-Homöostase der Degeneration von Axonen zugrunde liegt. Schließlich werde ich in ATG5 Knockout-Mäusen testen, ob die direkte Gabe von BDNF in-vivo die Tiere vor dem Verlust von Neuronen bewahrt und damit die Lebensdauer von Autophagie-defizienten Mäusen verlängern kann. Auf lange Sicht glaube ich, dass die aus den Projekten hervorgehenden Resultate den Grundstein für ein Verständnis neuropathologischer Konditionen, in denen die Autophagie und der Neurotrophin-Signalweg beeinträchtigt sind legen werden, und damit zur Identifikation neuer therapeutischer Ansätze in der Neurodegeneration beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen