Funktion von p73 im Stemness/Differenzierungsgleichgewicht und intratumoraler zellulärer Heterogenität: Mechanistische Einblicke und antimetastatische Interventionsstrategien

• Antragstellerin: Professorin Dr. Brigitte M. Pützer
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 349395700

Tumoren bestehen aus zellulären Subpopulationen verschiedener Differenzierungsstadien. Von besonderem Interesse bezüglich der Metastasierung ist eine Subpopulation dedifferenzierter pluripotenter Tumorzellen mit der Fähigkeit zur Selbsterneuerung und Differenzierung (Cancer Stem Cells, CSCs). Nach neuesten Daten bilden CSCs eine vielseitige Subpopulation, die zwischen undifferenzierten stem-like Tumorzellen und differenzierten Subpopulationen interkonvertieren können und in einem Tumor in dynamischem Gleichgewicht stehen. Diese zelluläre Plastizität wird durch epithelial-mesenchymale Transition (EMT) verursacht, die die Umwandlung von nicht-CSC zu CSC-Stadien hin zu aggressiv-metastatischen Stadien ermöglicht. Hieraus ergibt sich die vielversprechende Strategie, diejenigen Mechanismen anzugreifen, die das Gleichgewicht zwischen Stemness und Differenzierungsprozessen kontrollieren und die Heterogenität von Tumorzellen befeuern, um so die Progression und Metastasierung zu verhindern. Vom p73-Gen, einem Homolog von p53, entstehen sowohl antionkogene (TAp73) als auch onkogene (DNp73) Isoformen. Unsere Arbeiten belegen erstmals, dass DNp73 EMT-vermittelte Tumorstammzelleigenschaften und Aggressivität in einer Transkriptionsfaktor-basierten Weise induziert. Dennoch ist bisher nicht bekannt, ob DNp73-induzierte Stemness durch gleichzeitige Modulierung der Differenzierung bewerkstelligt wird, wie DNp73 das tumorumgebende Mikromilieu zugunsten der Metastasierung verändert und ob TAp73 dieser Richtungsweisung entgegenwirkt. Unsere vorläufigen Daten implizieren, dass DNp73-getriebene Stemness durch die Regulation der Neurodifferenzierung begleitet wird und unterstützen die kürzlich aufgedeckte aber weiterhin unverstandene Verquickung zwischen der Ausbreitung von Krebs mit Vorgängen bei der Entwicklung des Nervensystems insbesondere der Neoneurogenese. Dieser DNp73-Effekt scheint offenbar entscheidend auf bislang nicht untersuchten Protein-Protein-Interaktionen zu beruhen, wobei p73-Isoformen durch Interaktion mit differenzierungsrelevanten Faktoren Gene abhängig und unabhängig von p73-responsiven Elementen koregulieren. Im vorliegenden Projekt wollen wir herausfinden, wie DNp73 im Gegensatz zu TAp73 das intratumorale CSC/nonCSC-Gleichgewicht und das Tumormikroenvironment beeinflusst und die mit aggressivem Phänotyp assoziierten Koregulator-Zielgenachsen identifizieren. Diese potentiell metastasierungsrelevanten Faktoren werden in etablierten Mausmodellen funktionell charakterisiert und in Patientenproben validiert. Unterstützt durch einen systempharmakologischen Ansatz sollen klinisch zugelassene Pharmaka oder neue Inhibitoren gegen diese Komplexe entwickelt werden. Das Verständnis der molekularen Zusammenhänge von p73-vermittelter Stemness und Differenzierung wird zu wesentlichen Erkenntnissen über die maligne Konversion beitragen und vielversprechende antimetastatische Therapien hervorbringen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen