Die Bedeutung des MAGUK Proteins CASK für die CaMKII Aktivierung im Herzen

• Antragsteller: Professor Lars Maier; Professor Dr. Stefan Wagner
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 348308761

Die multifunktionale Ca2+/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II (CaMKII) ist an der Herzinsuffizienzentwicklung und an der Entstehung von Herzrhythmusstörungen beteiligt. Mechanistisch konnten wir in mehreren Arbeiten zeigen, dass eine gestörte Funktion der Ca2+-Freisetzungskanäle des sarkoplasmatischen Retikulums (SR), der sogenannten Ryanodin-Rezeptoren, zu einem diastolischen SR Ca2+-Leck mit Reduktion des SR Ca2+-Gehalts führt. Dies kann neben einem vermehrten späten Na+-Einstrom durch die sarkolemmalen Na+-Kanäle (late INa) zur Entstehung einer CaMKII-abhängigen Herzinsuffizienz und zu Herzrhythmusstörungen führen.Das in Nervengewebe entdeckte MAGUK Protein Ca2+/Calmodulin-abhängige Serin-Proteinkinase (CASK) ist ein Regulator der CaMKII-Aktivität und besitzt gleichzeitig Bindungsdomänen für wichtige sarkolemmale Ionenkanäle. Die Bedeutung der CASK für die CaMKII im Herzen wurde bisher aber nicht untersucht und ist daher unklar.In Vorarbeiten für dieses Projekt konnten wir zeigen, dass die CASK im Herzen exprimiert wird und sowohl mit der kardialen Isoform der CaMKII als auch dem sarkolemmalen Na+-Kanal NaV1.5 interagiert.Ziel des aktuellen Versuchsvorhabens ist es, den Einfluss von CASK auf die CaMKII Aktivität, Arrhythmien und die Entwicklung einer Herzinsuffizienz zu untersuchen. Die zentralen Fragestellungen sind dabei:1. Was ist der Mechanismus der CASK-abhängigen Regulation der CaMKII im Herzen und welchen Einfluss hat CASK auf die CaMKII-abhängige Regulation von Na+-Kanälen und Ryanodin-Rezeptoren, sowie auf CaMKII-abhängige Arrhythmien und Herzinsuffizienzentwicklung?2. Gibt es CaMKII-unabhängige Effekte von CASK auf die Proteine der elektromechanischen Kopplung, v.a. Ryanodin-Rezeptor und Na+-Kanal?3. Könnte eine Heraufregulation von CASK ein therapeutischer Angriffspunkt sein?Aus dem vorliegenden Projekt könnte sich ein neuartiger Ansatz zur Therapie von Arrhythmien und Herzinsuffizienz ergeben, der klinisch relevant sein könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen