Einfluss des Ubiquitin-Proteasomsystems auf die Pathogenese der Polymyositis (Pilotstudie)
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die vorliegenden Ergebnisse erlauben erstmalig Aussagen über die Expression von Proteasomuntereinheiten in zirkulierenden Blutzellen und im Muskelgewebe bei entzündlichen Muskelerkrankungen. Dabei konnte eine veränderte Expression insbesondere der proteasomalen Untereinheiten ß1 / ß1i und ß5 / ß5i bei entzündlichen Muskelerkrankungen festgestellt werden, die auf eine Aktivierung des Proteasomsystems bei diesen Krankheitsbildern hinweist. Obwohl sich ein für die Polymyositis spezifisches Expressionsmuster innerhalb der untersuchten Proteasomgene nicht darstellt, kann trotzdem von einer wichtigen Rolle des Proteasoms in der Regulierung des myozellulären Stoffwechsels insbesondere unter pro-inflammatorischen Bedingungen ausgegangen werden. Insbesondere die Berücksichtigung des Expressionsverhältnisses zwischen konstitutiven und jeweiligen induzierten katalytischen Proteasomuntereinheiten erlaubt offensichtlich eine gute Abgrenzung zwischen entzündlichen und nichtentzündlichen Muskelerkrankungen. Dabei ist eine deutliche Hochregulation von Interferon-γ induzierbaren Untereinheiten auf RNA-Ebene als charakteristisch für entzündliche Muskelerkrankungen nachzuweisen. Weiterführende Untersuchungen sollen klären, ob diese Messungen auch als Verlaufsmarker für die Krankheitsaktivität von Myositiden einsetzbar sind. Da es sich insbesondere bei den autoimmunen Myositiden um seltene Erkrankungen handelt, werden weiterführende Untersuchungen in größeren Patientenkollektiven mit Schwerpunkt auf Expressionsanalysen auf Proteinebene und Untersuchungen zur Beeinflussung der proteasomalen Funktion angestrebt. In Gemeinschaftsprojekten mit anderen Arbeltsgruppen zur Bedeutung des Proteasoms bei entzündlichen myokardilalen Erkrankungen sowie auch beim Krankheitsbild des Sjögren-Syndroms konnten wichtige Ergebnisse gewonnen und erfolgreich publiziert werden. Dabei konnte einerseits gezeigt werden, dass Anti-Proteasomantlkörper bei der dilatativen Kardiomyopathie offensichtlich als ein immunologisches Epiphenomen ohne pathologische Bedeutung vorkommen. Beim Sjögren-Syndrom konnten Ergebnisse aus Voruntersuchungen bestätigt werden, die auf eine Dysregulation der proteasomalen Untereinheit ß1i in immunologisch kompetenten Zellen hinweisen. Dabei kommt es zu einer veränderten Expression dieser Untereinheit sowohl in zirkulierenden als auch infiltrierenden Zellen des Immunsystems. In laufenden Projekten wird dieser spezifischen Veränderung im Proteasomsystem weiter nachgegangen, um zu klären, welche Zellsubsets dies tatsächlich betrifft und ob die veränderte Expression von ß1i Auswirkungen auf die Assemblierung und/oder die Funktion des Immunoproteasomkomplexes hat.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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73. Kongress des American College of Rheumatology (ACR) 17.-21.10.2009, Session Muscle Biology in Rheumatic Diseases, "Gene Expression Analysis of Proteasomal Catalytic Subunits Allows the Definition of a Specific Profile In Patients with Inflammatory Myopathies", (Abstract M0817)
Lorena Martinez Gamboa, Marie Fettke, Sabine Krause, Khetam Ghannam, Lydia Naumann, Ulrike Kuckelkorn, Gerd R. Burmester and Eugen Feist
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Expression of proteasomal Immunosubunit ss1i is dysregulated in inflammatory infiltrates of minor salivary glands In Sjogren's syndrome. J Rheumatol. 2009 Dec;36(12):2694- 703. Epub 2009 Oct 15
Morawietz L, Martinez-Gamboa L, Scheffler S, Hausdorf G, Dankof A, Kuckelkorn U, Doerner T, Egerer K, Burmester GR, Faustman DL, Feist E
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Jahreskongress der Deutschen GeseUschaft für Rheumatologie 24.-26.09. 2009, Session Experimentelle Rheumatologie, „Comparative Analysis Of Proteasomal Subunits Gene Expression Allows The Definition Of A Specific Inflammatory Profile In Patients With Different Myopathies" (Abstract Nr. ER.07)
Martinez Gamboa, L., Fettke, M., Krause, S., Ghannam, K., Kuckelkorn, U., Burmester, G., Feist, E
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Kongress der European League against Rheumatism (EULAR) 10 - 13.06.2009, Analysis Of Expression Of Genes Of The Proteasome System Allows The Definition Of A Molecular Inflammatory Profile In Patients With Inflammatory Myopathies (Abstract Nr. FRI0334)
Lorena Martinez Gamboa, Marie Kristin Fettke, Sabine Krause, Khetam H. Ghannam, Ulrike Kuckelkorn, Gerd R. Burmester, Eugen Feist
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Humoral anti-proteasomal autoimmunity in dilated cardiomyopathy. Basic Res Cardiol. 2010 Jan;105(1):9-18
Voigt A, Bartel K, Egerer K, Trimpert C, Feist E, Gericke C, Kandolf R, Klingel K, Kuckelkorn U, Stangl K, Felix SB, Baumann G, Kloetzel PM, Staudt A
