Comparative investigation of host immune response, graft survival and in vivo differentiation after transplantation of undifferentiated embryonic stem cells (ESCs), ESC-derived mesendodermal cardiomyocyte precursors and ESC-derived cardiomyocytes in a mouse model of acute myocardial ischemia
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Ziel des hier genannten Forschungsprojekts war die Untersuchung der Immunogenität von allogenen ES und ES-Derivaten, welche im Rahmen von Zell-/Gewebersatztherapien zur Myokardregeneration eingesetzt werden sollen. Der ursprüngliche Projektplan wurde zeitnah nach Beginn des Projekts geändert bzw. erweitert, indem die aktuelle Entwicklung in der Stammzellforschung aufgegriffen und auch iPS mit in die Untersuchungen aufgenommen wurden. In Bezug auf eine spätere klinische Verwendung sind sowohl patienten-spezifische (autologe) als auch allogene iPS denkbar, so dass die Frage nach einem möglichen alloreaktiven Potential bestehen blieb. Eine Grundvoraussetzung für die Eignung von iPS als Zellquelle für Zell-/ Gewebersatztherapien des infarzierten Myokards ist die Fähigkeit, in kardiale Vorläufer und reife Kardiomyozyten differenzieren zu können. 2008 konnten wir anhand des Beispiels von murinen iPS die erfolgreiche Differenzierung von iPS in funktionelle Kardiomyozyten demonstrieren. Darüber hinaus ist es uns gelungen, zu zeigen, dass murine iPS effizient in kardiovaskuläre Vorläuferzellen differenzieren, und dass diese Progenitorzellen nach Transplantation ins infarzierte Myokard von immundefizienten Mäusen ein gut vaskularisiertes Myokardersatzgewebe generieren. Gegenwärtig wird untersucht, welche Immunogenität die jeweiligen ES- und iPS-abgeleiteten Zelltypen - Oct4-GFPpos undifferenzierte Zellen, Flk-1pos kardiovaskuläre Vorläuferzellen, CD31pos Endothelzellen und TMRMpos Kardiomyozyten – im syngenen (stellvertretend für autolog) und allogenen Transplantationsansatz haben. Vorläufige Analysen haben ergeben, dass sich ES- und iPS-abgeleitete Zellderivate bezüglich der Expression der bisher untersuchten immunologisch relevanten Oberflächenmoleküle nicht signifikant unterscheiden. Weitere kürzlich veröffentlichte iPS-spezifische Antigene sollen mit in die Untersuchung aufgenommen werden. Ob das Expressionsmuster des jeweiligen Zelltyps zu einer Reaktion des Empfängerimmunsystems führt, und ob das angeborene oder erworbene Immunsystem angesprochen wird, wird zurzeit von uns untersucht.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Generation of functional murine cardiac myocytes from induced pluripotent stem cells. Circulation. 2008;118:507-517
Mauritz C, Schwanke K, Reppel M, Neef S, Katsirntaki K, Maier LS, Nguemo F, Menke S, Haustein M, Hescheler J, Hasenfuss G, Martin U
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Induced pluripotent stem cell (iPSC)- derived Flk-1 progenitor cells engraft, differentiate, and improve heart function in a mouse model of acute myocardial infarction. Eur Heart J., 2011
Mauritz C, Martens A, Rojas SV, Schnick T, Rathert C, Schecker N, Menke S, Glage S, Zweigerdt R, Haverich A, Kutschka I, Martin U
