Bedeutung muskarinischer Rezeptor-Subtypen für die synaptische Übertragung und Plastizität im Hippocampus
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Bedeutung muskarinischer Acetylcholin-Rezeptoren für kognitive Leistungen wie Aufmerksamkeit, Lernen und Gedächtnis ist unbestritten. Sehr viel weniger verstanden ist dagegen, wie die einzelnen muskarinischen Rezeptor-Subtypen (M1-M5) auf zellulär-synaptischer Ebene in die plastischen Prozesse eingreifen, die den kognitiven Funktionen zugrunde liegen. Wir haben in dem vorliegenden Projekt anhand von elektrophysiologischen Untersuchungen an Hirnschnitten von muskarinischen Rezeptor-Knockout-Mäusen die Bedeutung verschiedener Rezeptor-Subtypen für die synaptische Übertragung und Plastizität in Pyramidenzellen und Interneuronen der CA1 und CA3 Region des Hippocampus untersucht. Zusätzlich haben wir in einem Maus-Tauopathie Modell der mit einem cholinergen Defizit einhergehenden Demenz kognitions-relevante Beeinträchtigungen der synaptischen Plastizität in der CA3 Region analysiert. Unsere Untersuchungen zeigen, dass in der CA1 Region das cholinerge System über die differentielle Expression von M2-Rezeptoren (M2Rs) die postsynaptische Gewichtung des erregenden Inputs von Interneuronen in einer Schicht-spezifischen Weise regulieren kann. In der CA3 Region üben M1Rs und M2Rs teils gegensätzliche, teils synergistische Wirkungen auf synaptische Plastizitätsphänomene wie Langzeit-Potenzierung (LTP) und Langzeit-Depression (LTD) von Pyramidenzellen und Interneuronen aus, abhängig davon, welcher erregende Input (A/C-Fasern vs. Moosfasern) aktiviert wurde. Unsere Befunde zeigen, dass das cholinerge System über die spezifische Expression unterschiedlicher muskarinischer Rezeptor-Subtypen in hippocampalen Subregionen, in verschiedenen Neuronentypen und sogar in einzelnen zellulären Kompartimenten die globale Netzwerkaktivität, die kognitiven Leistungen unterliegt, in einer hochkomplexen Weise feinjustieren kann. Einzelne dieser Regulationsprozesse aufzuklären, war ein wesentliches Anliegen dieses Projekts. Neben der Analyse muskarinisch gesteuerter Vorgänge im intakten adulten Hippocampus konnten wir im induzierbaren Tauopathie-Modell der Demenz nachweisen, dass in der CA3 Region sowohl präsynaptisch wie postsynaptisch lokalisierte Mechanismen der LTP betroffen waren. Von besonderer translationaler Bedeutung war die unerwartete Beobachtung, dass es nach mehrmonatiger Ausschaltung der Expression der toxischen Tau-Mutante trotz ausgeprägter neuropathologischer Befunde zu einer signifikanten Reversion des LTP-Defizits kam, die sich funktionell in einer Erholung des beeinträchtigten Lernverhaltens äußerte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Reversibility of Tau-related cognitive defects in a regulatable FTD Mouse model. J Mol Neurosci (Epub ahead of print)
Sydow A, van der Jeugd A, Zheng F, Ahmed T, Balschun D, Petrova O, Drexler D, Zhou L, Rune G, Mandelkow E, D'Hooge R, Alzheimer C, Mandelkow EM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s12031-011-9604-5) - 4-mode gating model of fast inactivation of sodium channel Nav1.2a. Pflügers Arch-Eur J Physiol 457: 103-119, 2008
Huth T, Schmidtmayer J, Alzheimer C, Hansen UP
- U73122 Selectively Inhibits Kir3 and BK Channels in a Phospholipase C-Independent Fashion. Mol Pharmacol, 74:1203-1214, 2008
Klose A, Huth T, Alzheimer C
- Unexpected suppression of neuronal G protein-activated, inwardly rectifying K+ current by common phospholipase C inhibitor. Neurosci Lett 436: 102-106, 2008
Sickmann T, Klose A, Huth T, Alzheimer C
- Activin tunes GABAergic neurotransmission and modulates anxiety-like behavior. Mol Psychiatry 14: 332-346, 2009
Zheng F, Adelsberger H, Müller MR, Fritschy JM, Werner S, Alzheimer C
- Non-proteolytic effect of β-site APP-cleaving enzyme 1 (BACE1) on sodium channel function. Neurobiology of Disease, 33: 282-289, 2009
Huth T, Schmidt-Neuenfeldt K, Rittger A, Saftig P, Reiss K, Alzheimer C
- Axonal failure during high frequency stimulation of rat subthalamic nucleus. J Physiol (Lond) 589:2781-2793, 2011
Zheng F, Lammert K, Nixdorf-Bergweiler BE, Steigerwald F, Volkmann J, Alzheimer C
- Layer-specific processing of excitatory signals in CA1 interneurons depends on postsynaptic M2 muscarinic receptors. Neurosci Lett 494: 217-221, 2011
Zheng F, Seeger T, Nixdorf-Bergweiler BE, Alzheimer C
- More than being protective: functional roles for TGF-β/activin signaling pathways at central synapses. Trends Neurosci 34: 421-429, 2011
Krieglstein K, Zheng F, Unsicker K and Alzheimer C
- Tau-induced defects in synaptic plasticity, learning and memory are reversible in transgenic mice after switching off the toxic tau mutant. J Neurosci 31:2511- 2525, 2011
Sydow A, van der Jeugd A, Zheng F, Ahmed T, Balschun D, Petrova O, Drexler D, Zhou L, Rune G, Mandelkow E, D'Hooge R, Alzheimer C, Mandelkow EM
- β-site APP-cleaving enzyme 1 (BACE1) cleaves cerebellar Na+ channel β4-subunit and promotes Purkinje cell firing by slowing the decay of resurgent Na+ current. Pflügers Archiv - European Journal of Physiology 461: 355-371, 2011
Huth T, Rittger A, Saftig P, Alzheimer C
