Multimodale Bildgebung der Myelopoese und Makrophagen-Anreicherung nach Herzinfarkt

• Antragstellerin: Dr. Lisa Honold
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 341039326

Infiltrierende Makrophagen spielen eine wesentliche Rolle in Gewebeumbau- und Heilungsprozessen in Folge eines Herzinfarkts. In Patienten werden dabei eine erhöhte Anzahl Makrophagen mit verschlechterter Prognose in Verbindung gebracht. Übereinstimmend bewirkt eine Verminderung der Makrophagen-Anzahl therapeutische Effekte in Tiermodellen, weshalb die Modulation der Immunantwort nach Herzinfarkt ein viel-beachtetes Forschungsthema ist. Es fehlt allerdings noch immer an Methoden, die in der Lage sind infiltrierende Makrophagen und dementsprechend Therapieerfolge nicht-invasiv zu quantifizieren. Die finale Makrophagen-Anzahl ist in großem Maße abhängig von der Proliferationsrate ihrer Vorläuferzellen, die daher einen vielversprechenden Interventionspunkt darstellt. Während der Myelopoese ist die Zellproliferation durch Stadiums-spezifische Transkriptionsfaktoren streng reguliert. Diese steuern etwa den Eintritt der Zellen in den Zellteilungszyklus oder initiieren die weitere Differenzierung. Ein solcher Transkriptionsfaktor ist CCAAT/enhancer-binding protein-alpha (C/EBP-alpha), der in der Lage ist in myleoiden Vorläuferzellen die Zellproliferation zu hemmen. Ich beabsichtige einen multimodalen Bildgebungsansatz zu verfolgen, mit dem Ziel Infarktmakrophagen zuverlässig zu quantifizieren, sowie den Einfluss transkriptioneller Regulierung der Myelopoese auf die Makrophagen-Anzahl nach Myokardinfarkt zu untersuchen. Im Detail schlage ich vor (i) neu entwickelte Dextran Nanopartikel (DNP), mit sehr kleinem Durchmesser und schneller Kinetik, für die nicht-invasive Makrophagen-Quantifizierung mittels nuklearer Bildgebung zu validieren. Und (ii) zu evaluieren, ob DNP-Bildgebung in der Lage ist, Erfolge immun-modifizierender Therapien vorherzusagen. Zusätzlich plane ich (iii) einen genetischen Ansatz zu verfolgen, um die Proliferation myeloider Vorläuferzellen durch erhöhte Expression von C/EBP-alpha zu reduzieren. Die resultierenden Effekte auf die räumliche und quantitative Dynamik der Myelopoese werde ich mittels serieller intravitaler Mikroskopie auf Einzelzellebene untersuchen. Eine erfolgreiche Durchführung des vorgeschlagenen Projektes wird eine nicht-invasive diagnostische Methode der Makrophagen-Quantifizierung in kardiovaskulären Erkrankungen bereitstellen. Zudem wird die Studie wichtige Erkenntnisse zur Myelopoese nach Herzinfarkt, und speziell zu Vorläuferzell-Proliferation als potentiellen therapeutischen Interventionspunkt liefern.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Matthias Nahrendorf