Identifizierung und Charakterisierung neuer Mutationen im Ras Signalweg bei Noonan-Syndrom und juveniler myelomonozytärer Leukämie

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Flotho, seit 10/2008; Professor Dr. Martin Zenker
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2011
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 33851781

• Erstellungsjahr: 2012

Zusammenfassung der Projektergebnisse

In diesem gemeinsamen Projekt konnten sehr erfolgreich neue Gene und molekulare Mechanismen bei Noonan-Syndrom und JMML erforscht werden. Das Konzept, dass prinzipiell die gleichen Gene, in denen Keimbahnmutationen zu Noonan-Syndrom und verwandten Erkrankungen führen, auch Relevanz für die JMML haben, wurde in dem Projekt an den Beispielen von NRAS und CBL eindrucksvoll bestätigt. Die Kooperation einer humangenetischen mit einer pädiatrisch-onkologischen Arbeitsgruppe erwies sich als effiziente Partnerschaft. Wir verstehen den Noonan-Phänotyp heute als das klinische Korrelat einer systemischen RAS-MAPK-Signalweg-Überaktivierung, so wie auf der anderen Seite die JMML der Prototyp eines RAS-MAPK-Signalweg-abhängigen Tumors ist. Allerdings konnten wir auch zeigen, dass manche Gene für Erkrankungen aus dem Formenkreis der RASopathien (SHOC2, SOS1, SPRED1) bei der JMML keine signifikante Rolle spielen. Die Klärung dieses Sachverhalts bedarf noch weiterer Untersuchungen, wie auch die Frage des möglichen Zusammenwirkens mehrerer Läsionen in RAS-MAPK-Signalweg-Genen bei Malignomen. Gleichzeitig konnten wir am Beispiel von KRAS- und HRAS-Mutationen bestätigen, dass Keimbahnmutationen in der Regel hypomorphe Allele darstellen, die im Gegensatz zu den somatischen Mutationen in Tumoren nur eine mildere Signalweg-Aktivierung bedingen. Dies ist eine Erklärung für die doch relativ geringe Inzidenz von onkologischen Erkrankungen bei Patienten mit Noonan-Syndrom.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Craniosynostosis in patients with Noonan syndrome caused by germline KRAS mutations. Am J Med Genet A 2009; 149A(5):1036- 40
  Kratz CP, Zampino G, Kriek M, Kant SG, Leoni C, Pantaleoni F, Oudesluys-Murphy AM, Di Rocco C, Kloska SP, Tartaglia M, Zenker M
  
• Genomic duplication of PTPN11 is an uncommon cause of Noonan syndrome. Am J Med Genet A 2009; 149A(10):2122-8
  Graham JM Jr, Kramer N, Bejjani BA, Thiel CT, Carta C, Neri G, Tartaglia M, Zenker M
  
• Independent NF1 and PTPN11 mutations in a family with neurofibromatosis-Noonan syndrome. Am J Med Genet A 2009; 149A(6):1263-7
  Thiel C, Wilken M, Zenker M, Sticht H, Fahsold R, Gusek-Schneider GC, Rauch A
  
• Multiple giant cell lesions in patients with Noonan syndrome and cardio-facio-cutaneous syndrome. Eur J Hum Genet 2009; 17(4):420-5
  Neumann TE, Allanson J, Kavamura I, Kerr B, Neri G, Noonan J, Cordeddu V, Gibson K, Tzschach A, Krüger G, Hoeltzenbein M, Goecke TO, Kehl HG, Albrecht B, Luczak K, Sasiadek MM, Musante L, Laurie R, Peters H, Tartaglia M, Zenker M, Kalscheuer V
  
• Mutation of SHOC2 promotes aberrant protein N-myristoylation and causes Noonan-like syndrome with loose anagen hair. Nat Genet 2009; 41(9):1022-6
  Cordeddu V, Di Schiavi E, Pennacchio LA, Ma'ayan A, Sarkozy A, Fodale V, Cecchetti S, Cardinale A, Martin J, Schackwitz W, Lipzen A, Zampino G, Mazzanti L, Digilio MC, Martinelli S, Flex E, Lepri F, Bartholdi D, Kutsche K, Ferrero GB, Anichini C, Selicorni A, Rossi C, Tenconi R, Zenker M, Merlo D, Dallapiccola B, Iyengar R, Bazzicalupo P, Gelb BD, Tartaglia M
  
• Mutations in CBL occur frequently in juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 2009; 114(9):1859-1863
  Loh ML, Sakai DS, Flotho C, Kang M, Fliegauf M, Archambeault S, Mullighan CG, Chen L, Bergstraesser E, Bueso-Ramos CE, Emanuel PD, Hasle H, Issa JP, van den Heuvel- Eibrink MM, Locatelli F, Stary J, Trebo M, Wlodarski M, Zecca M, Shannon KM, Niemeyer CM
  
• Novel BRAF mutation in a patient with LEOPARD syndrome and normal intelligence. Eur J Med Genet 2009; 52(5):337-40
  Koudova M, Seemanova E, Zenker M
  
• A restricted spectrum of NRAS mutations causes Noonan syndrome. Nat Genet 2010; 42(1):27-9
  Cirstea IC, Kutsche K, Dvorsky R, Gremer L, Carta C, Horn D, Roberts AE, Lepri F, Merbitz-Zahradnik T, König R, Kratz CP, Pantaleoni F, Dentici ML, Joshi VA, Kucherlapati RS, Mazzanti L, Mundlos S, Patton MA, Silengo MC, Rossi C, Zampino G, Digilio C, Stuppia L, Seemanova E, Pennacchio LA, Gelb BD, Dallapiccola B, Wittinghofer A, Ahmadian MR, Tartaglia M, Zenker M
  
• Does SPRED1 contribute to leukemogenesis in juvenile myelomonocytic leukemia (JMML)? Blood 2010; 115(12):2557-2558
  Batz C, Hasle H, Bergstrasser E, van den Heuvel-Eibrink MM, Zecca M, Niemeyer CM, Flotho C
  
• Gene expression-based classification as an independent predictor of clinical outcome in juvenile myelomonocytic leukemia. J Clin Oncol 2010; 28(11):1919-1927
  Bresolin S, Zecca M, Flotho C, Trentin L, Zangrando A, Sainati L, Stary J, De Moerloose B, Hasle H, Niemeyer CM, Te KG, Locatelli F, Basso G
  
• Germline CBL mutations cause developmental abnormalities and predispose to juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Genet 2010; 42(9):794-800
  Niemeyer CM, Kang MW, Shin DH, Furlan I, Erlacher M, Bunin NJ, Bunda S, Finklestein JZ, Sakamoto KM, Gorr TA, Mehta P, Schmid I, Kropshofer G, Corbacioglu S, Lang PJ, Klein C, Schlegel PG, Heinzmann A, Schneider M, Stary J, van den Heuvel-Eibrink MM, Hasle H, Locatelli F, Sakai D, Archambeault S, Chen L, Russell RC, Sybingco SS, Ohh M, Braun BS, Flotho C, Loh ML
  
• Heterozygous germline mutations in the CBL tumor-suppressor gene cause a Noonan syndrome-like phenotype. Am J Hum Genet 2010; 87(2):250-7
  Martinelli S, De Luca A, Stellacci E, Rossi C, Checquolo S, Lepri F, Caputo V, Silvano M, Buscherini F, Consoli F, Ferrara G, Digilio MC, Cavaliere ML, van Hagen JM, Zampino G, van der Burgt I, Ferrero GB, Mazzanti L, Screpanti I, Yntema HG, Nillesen WM, Savarirayan R, Zenker M, Dallapiccola B, Gelb BD, Tartaglia M
  
• Mitotic recombination and compound-heterozygous mutations are predominant NF1-inactivating mechanisms in children with juvenile myelomonocytic leukemia and neurofibromatosis type 1. Haematologica 2010; 95(2):320-32
  Steinemann D, Arning L, Praulich I, Stuhrmann M, Hasle H, Stary J, Schlegelberger B, Niemeyer CM, Flotho C
  
• Mutational analysis of SHOC2, a novel gene for Noonan-like syndrome, in JMML. Blood 2010; 115(4):913
  Flotho C, Batz C, Hasle H, Bergstrasser E, van den Heuvel-Eibrink MM, Zecca M, Niemeyer CM, Zenker M
  
• The face of Noonan syndrome: Does phenotype predict genotype. Am J Med Genet A 2010; 152A(8):1960-6
  Allanson JE, Bohring A, Dörr HG, Dufke A, Gillessen-Kaesbach G, Horn D, König R, Kratz CP, Kutsche K, Pauli S, Raskin S, Rauch A, Turner A, Wieczorek D, Zenker M
  
• Two cases of Noonan syndrome with severe respiratory and gastroenteral involvement and the SOS1 mutation F623I. Eur J Med Genet 2010; 53(5):322-4
  Fabretto A, Kutsche K, Harmsen MB, Demarini S, Gasparini P, Fertz MC, Zenker M
  
• Abnormal promoter DNA methylation in juvenile myelomonocytic leukemia is not caused by mutations in DNMT3A. Blood 2011; 118(16):4490-4491
  Wlodarski MW, Mötter J, Gorr T, Olk-Batz C, Hasle H, Dworzak M, Niemeyer CM, Flotho C
  
• Disruption of the histone acetyltransferase MYST4 leads to a Noonan syndrome-like phenotype and hyperactivated MAPK signaling in humans and mice. J Clin Invest 2011; 121(9):3479-91
  Kraft M, Cirstea IC, Voss AK, Thomas T, Goehring I, Sheikh BN, Gordon L, Scott H, Smyth GK, Ahmadian MR, Trautmann U, Zenker M, Tartaglia M, Ekici A, Reis A, Dörr HG, Rauch A, Thiel CT
  
• Germline KRAS mutations cause aberrant biochemical and physical properties leading to developmental disorders. Hum Mutat 2011; 32(1):33-43
  Gremer L, Merbitz-Zahradnik T, Dvorsky R, Cirstea IC, Kratz CP, Zenker M, Wittinghofer A, Ahmadian MR
  
• Two novel germline KRAS mutations: expanding the molecular and clinical phenotype. Clin Genet 2012; 81(6):590-594
  Stark Z, Gillessen-Kaesbach G, Ryan MM, Cirstea IC, Gremer L, Ahmadian MR, Savarirayan R, Zenker M