Die Rolle von microRNAs in der molekularen Pathogenese der neovaskulären altersabhängigen Makuladegeneration

• Antragsteller: Professor Dr. Bernhard H.F. Weber, seit 4/2018
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 337967378

Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) ist eine komplexe Erkrankung und die häufigste Erblindungsursache in westlichen Industrienationen. Genomweite Assoziations- und Sequenzierstudien konnten insgesamt 34 Regionen im Genom identifizieren, die mit dem Risiko für AMD assoziiert sind. Genetische Risikofaktoren, die mit einer Krankheit assoziiert sind, beeinflussen das Krankheitsrisiko ein Leben lang. Um sich an diverse Einflüsse wie Verletzung, Ernährung oder Behandlung anzupassen, können epigenetische Modifikationen hingegen schnell verändert werden. Da vor allem neuronale Gewebe, wie die Netzhaut, nur schwer zugänglich sind, besteht die Hoffnung, dass im Blut nachweisbare, epigenetische Modifikationen eine flüssige Biopsie ermöglichen (engl. liquid biopsy) und somit schnell und nicht-invasiv Rückschlüsse auf den Zustand der Netzhaut oder anderer neuronaler Gewebe zulassen.Vor kurzem konnten wir zeigen, dass mehrere zirkulierende microRNAs im Blut von Patienten mit feuchter AMD (NV-AMD) fehlreguliert sind und dass diese microRNAs die Neovaskularisation in vitro beeinflussen. Die identifizierten microRNAs sind zwischen Mensch und Maus hoch konserviert und ebenfalls im Blut des laserinduzierten Mausmodells der feuchten AMD differentiell exprimiert zu finden. Aufbauend auf diesen ersten Studien soll nun das zirkulierende microRNA Profil des NV-AMD Mausmodells charakterisiert, der Ursprung im Gewebe identifiziert und schließlich die Funktion der so gefundenen microRNAs in vitro aufgeklärt werden. In Zellkulturexperimenten ist geplant den Einfluss der microRNAs auf krankheitsrelevante Prozesse zu beschreiben, indem die Neovaskularisation, das Absterben von RPE Zellen sowie die Aktivierung von Immunzellen in vitro untersucht werden. Zuletzt soll das Potential von microRNAs als Therapeutikum für neovaskuläre Veränderungen im AMD Mausmodell untersucht werden. Studien bei anderen vaskulären Erkrankungen konnten sehr deutlich einen therapeutischen Nutzen der microRNA Modulation zeigen. Im Rahmen dieses Projektes ist geplant die Expression der microRNAs in der Netzhaut bzw. im RPE/Choroid Komplex zu modulieren und anschließend den Einfluss der microRNA-Modulation auf die Stärke der Neovaskularisation zu messen. Damit soll ein proof-of-concept erbracht werden, um so eine Grundlage für klinische Studien an Patienten mit feuchter AMD zu erarbeiten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Professor Dr. Felix Graßmann, bis 4/2018