Nitroxyl als neuer Wirkstoff in der Regulation der gastrointestinalen Motilität.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Rolle von Nitroxyl (HNO) als Signalmolekül im Magen-Darm-Trakt ist nicht bekannt. Wir untersuchten die Eigenschaften dieses Signalmoleküls bei der Regulation der Kontraktilität des Gastrointestinaltrakts und konzentrierten uns dabei auf seine mögliche Wechselwirkung mit anderen gasförmigen Signalmolekülen wie NO und H2S. Organbad-, Ca2+ -Bildgebung und Mikroelektrodenmessungen wurden an Muskelsträngen der Längs-und der Ringmuskulatur von Ratten-Darmproben unter Verwendung von Angeli´s Salt als HNO-Donor durchgeführt. Angeli´s Salt löste eine konzentrationsabhängige Relaxation der longitudinalen oder der zirkulären Muskelstreifen des Ileums und des proximalen Kolons aus. Diese Relaxation wurde durch das Reduktionsmittel DTT oder durch den Inhibitor der löslichen Guanylatcyclase (sGC) ODQ (10 uM) allein oder in Kombination mit den Inhibitoren der endogenen Synthese von H2S-β-Cyano-L-Alanin (5 mM) und Aminooxyacetat (5 mM) stark gehemmt. Die Hemmung der endogenen Synthese von NO durch den NO- Synthase-Inhibitor L-NAME (200 uM) hatte keinen Einfluss auf die durch HNO induzierte Relaxation. HNO induzierte einen Anstieg der cytosolischen Ca2+ -Konzentration in Myozyten des Kolons. Es löste auch eine Hyperpolarisation der Myozytenmembran aus, die sich auf -10,6 ± 1,1 mV belief. ODQ (10 uM) und Apamin (1 uM, ein selektiver Inhibitor von Ca2+ -aktivierten K+ -Kanälen mit geringer Leitfähigkeit SKca), wirkten diesem Effekt stark entgegen. Wir schließen daraus, dass HNO die Muskulatur des Gastrointestinaltrakts entspannt, indem es Myozyten durch Aktivierung des sGC / cGMP-Signalwegs ähnlich wie NO hyperpolarisiert, die SKca Kanäle wie H2S aktiviert, aber auch das zytosolische Ca2+ für die Aktivierung von SKCa erhöht, was zur Hyperpolarisation beiträgt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2020). Mechanisms associated to nitroxyl (HNO)-induced relaxation in the intestinal smooth muscle. Front. Physiol. 11: Art. 438
Gastreich-Seelig M, Jiménez M, Pouokam Kamgne EV
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Comparative profiling of the gaseous signaling molecules NO, H2S, HNO and the polysulfide Na2S3 on the spontaneous phasic contractions of the rat colonic muscle strips. Neurogastroenterol. Motil.
Gastreich‐Seelig M, Jimenez M, Pouokam E
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Nitroxyl (HNO)‐induced relaxation of the intestinal smooth muscle: Mechanisms of action. Neurogastroenterol. Motil.
Gastreich‐Seelig M, Jimenez M, Pouokam E.
