Die Pathophysiologie des Kurzdarmsyndroms und Darmversagens - Entschlüsselung der Rolle des Colons und der Wirts-Mikrobiota-Interaktion in der intestinalen Adaptation.

• Antragstellerin: Dr. Peggy Berlin
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Ernährungswissenschaften
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 331003022

Das Kurzdarmsyndrom (KDS) ist ein seltenes und komplexes Krankheitsbild, das nach umfangreicher Darmresektion auftreten kann. Üblicherweise geht eine verbliebene funktionelle Restdarmlänge von unter 200 cm mit einer ungenügenden Absorption von Makronährstoffen und/oder Wasser und Elektrolyten einher. Der Krankheitsverlauf hängt von der postoperativen Anatomie und individuellen Risikofaktoren, die intestinale Adaptation verschlechtern, ab. In vorangegangenen Studien zeigte die Antragstellerin, dass das Outcome von Mäusen nach Darmresektion verschlechtert ist. Nod2 knockout Mäuse entwickeln eine Darminsuffizienz mit höheren Gewichts- und Stuhlwasserverlusten sowie einem stärker beeinträchtigten Elektrolyt- und Wasserhaushalt als Wildtyp Mäuse. Mechanistisch sind die Effekte auf eine gestörte Barrierefunktion und eine verschlechterte Ionenpermeabilität zurückzuführen, die die Natriumrezirkulation im Restdünndarm verschlechtern. In Patienten wirkt sich der Erhalt der Ileozökalklappe und des Colons in Kontinuität günstig auf den Verlauf des KDS aus. Dennoch gibt es nur wenige mechanistische Untersuchungen, die die Rolle des Colons in der Adaptation adressieren. Eine Ileozökalresektion führt, unabhängig vom Resektionsausmaß, zu starken dysbiotischen Veränderungen im Dickdarm. Dies geht mit einem Verlust von Mukus-degradierenden und fermentierenden Bakterien einher. mRNA-Expressionsstudien zeigen Veränderungen von Ionentransportern und Mukuskomponenten, die auf eine gestörte mukosale Barrierefunktion unter Kurzdarmbedingungen hinweisen. Insbesondere über die Mukosafunktion und die Bakterien-Wirts-Interaktion in der Kurzdarmsitation ist kaum etwas bekannt. Im beantragten Versuchsvorhaben sollen kompensatorische Mechanismen des Colons adressiert werden. Hierzu werden Untersuchungen der Mukusfunktion, des Ionentransports, der bakteriellen Besiedlung und der Produktion bakterieller Metabolite und deren Interaktion durchgeführt. Anders als in den Vorstudien werden vergleichende Analysen in einem Crohn-ähnlichen Ileitismodell (SAMP1/YitFc) durchgeführt, um den Einfluss der Krankheits-spezifischen Entzündung auf die Anpassungsfähigkeit des Darms einzubeziehen. Da Morbus Crohn eine häufige Indikation für eine Ileozökalresektion darstellt, werden aus dem Projekt klinisch hochrelevante Erkenntnisse zur Pathophysiologie des Darmversagens erwartet, die die Grunderkrankung des Patienten berücksichtigen und die Grundlage für neue Therapiestrategien bilden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Georg Lamprecht; Privatdozentin Dr. Maria Witte