Aktivierung und Inhibition der IRE1-vermittelten "Unfolded Protein Response" durch das Cytomegalovirus

• Antragsteller: Professor Dr. Wolfram Brune
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 327299022

Währen einer Virusinfektion kann der massive Bedarf an viralen Glykoproteinen die Kapazität der zellulären Proteinfaltungs-Maschinerie überfordern, was zu einer Anhäufung ungefalteter Proteine im endoplasmatischen Retikulum (ER) führt. Um das Gleichgewicht im ER wieder herzustellen, aktivieren Zellen die sogenannte Unfolded Protein Response (UPR). Diese geht von drei Sensoren aus, die Signale vom ER zum Zellkern übermitteln. Der evolutionär am stärksten konservierte Signalweg geht vom Sensor Inositol-Requiring Enzyme 1 (IRE1) aus. Um ER-Stress zu reduzieren, verringert die UPR die Proteinsynthese, erhöht den Abbau ungefalteter Proteine, und verstärkt die Expression von Chaperonen, die bei der Proteinfaltung mitwirken. Cytomegaloviren, wie auch andere Viren, manipulieren die UPR zu ihrem eigenen Vorteil. Die zugrunde liegenden Mechanismen und die verantwortlichen Virusproteine sind jedoch noch weitgehend unbekannt. In eigenen Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass das murine und das humane Cytomegalovirus (MCMV und HCMV) das IRE1-vermittelte Spleißen und die Expression des Transkriptionsfaktors XBP1s zu späten Zeitpunkten der Infektion unterdrücken. Das MCMV M50-Protein wurde als Interaktionspartner identifiziert, der IRE1 dem proteasomalen Abbau zuführt. Wir konnten außerdem zeigen, dass die Virusinfektion eine kurzzeitige Aktivierung des IRE1-XBP1-Signalwegs verursacht. Diese Aktivierung scheint wichtig zu sein, da eine genetische Deletion von IRE1 zu einer massiv reduzierten Virusreplickation führt. Überraschenderweise führt die Inaktivierung von XBP1 nur zu einer geringfügig reduzierten Virusprodukltion. Auf der Grundlage unserer Vorarbeiten postulieren wir, dass Cytomegaloviren zuerst IRE1-vermittelte Signaltransduktion aktivieren, später jedoch IRE1-Signalwege blockieren, indem sie die IRE der Degradation zuführen. Daher ist das Ziel dieses Projektes zu untersuchen, welcher IRE1-abhängige Signalweg für eine effiziente Virusreplikation erforderlich ist, wie das Virus die Degradation von IRE1 veranlasst und welche Auswirkungen dies hat, und in wieweit die Aktivierung und Inhibition der IRE1-abhängigen Unfolded Protein Response bei Beta- und Gamma-Herpesviren konserviert ist. Wir erwarten uns von den Ergebnissen ein besseres Verständnis davon, wie Viren die UPR zu ihrem eigenen Vorteil manipulieren , sowie neue molekulare Angriffspunkte für therapeutische Interventionen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen