Epigenetische Regulation der Tumorumgebung im Pankreaskarzinom

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Kim Christin Honselmann
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 326985593

Charakteristisch für das duktale Pankreaskarzinom ist ein sehr desmoplastisches Stroma, welches nicht nur das aggressive lokale Wachstum des Tumors foerdert, sondern auch eine Schluesselrolle in der Chemotherapieresistenz spielt. Obwohl die Extrazellulaere Matrix (EZM) im Pankreaskarzinom einen Hauptbestandteil des Tumorstromas darstellt, ist sie sehr schlecht untersucht. Die EZM ist ein Geflecht vernetzter Proteine, die zumindest teilweise als Reservoir fuer Wachstumsfaktoren, Zytokinen und EZM Umbauenzymen besteht. Als Gesamtbegriff fuer die Proteine der EZM wurde das Matrisom gewaehlt. Die Produktion und der Umbau der EZM wird hauptsaechlich von Krebs-assoziierten Fibroblasten (CAF) vermittelt und foerdert das Tumorwachstum und -migration der Tumorzellen. Durch Arbeiten des Gastlabores zur Charakterisierung von epigenetischen Regulatoren im Pankreaskarzinom konnte fuer die Bromodomain and extraterminal domain (BET) Familie der Chromatinadaptoren eine wichtige Rolle beim Tumorwachstum und der CAFS sowohl im Xenograft- als auch im genetisch veraenderten Mausmodell definiert werden. Genexpressionsanalysen von Pankreaskarzinom Xenografttumoren ergaben, dass BET Proteine einen grossen Anteil der Matrisomgene regulieren, welches der Fokus dieses Antrages ist Experimente in Teil 1 beinhalten die Definition des Matrisoms des Pankreaskarzinoms per Proteomuntersuchung und die Definition der Matrisomproteine, die von BET Proteinen reguliert werden. Teil 2 wird sich dann mit der pharmakologischen Inhibition von BET Proteinen und der Umstrukturierung der EZM befassen, welche vermutlich eine metastatische Absiedelung des Tumors verhindern kann. Zusaetzlich werden Patientenproben bezueglich EZM Struktur und Outcome Variablen korrelliert. Die beantragte Forschungsarbeit soll die Regulation des Matrisoms durch BET Proteine im Pankreaskarzinom untersuchen und definieren, ob diese Regulation fuer die Tumorbiologie bedeutsam ist und deshalb therapeutisch nutzbar. Schlussendlich soll diese Arbeit zum Verstaendnis des Pankreaskarzinoms als Ganzes beitragen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Andrew Liss, Ph.D.