Die Rolle der Homer1a-vermittelten Regulation glutamaterger Neurotransmission bei der antidepressiven Behandlung

• Antragsteller: Professor Dr. Claus Normann, seit 11/2021
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 326237897

Depressionen sind die am häufigsten auftretende psychische Erkrankung. Die weit verbreiteten monoaminergen Antidepressiva weisen verschiedene Nachteile, wie etwa einen verzögerten Wirkeintritt und oft keine ausreichende Wirksamkeit, auf. Außerdem verursachen sie häufig Nebenwirkungen. Daher ist die Suche nach mechanistisch neuartigen und wirksameren therapeutischen Möglichkeiten für die Behandlung von Depressionen derzeit dringend notwendig. Hierfür ist ein besseres Verständnis der neurobiologischen Grundlagen antidepressiver Therapie erforderlich.Die Modulation der Aktivität von Glutamatrezeptoren wurde als vielversprechender Angriffspunkt für die Entwicklung schnell wirkender Antidepressiva vorgeschlagen. Wir haben herausgefunden, dass das synaptische Plastizitätsprotein Homer1a ein wichtiges Element antidepressiver Therapien ist. In der vorangegangenen Förderperiode haben wir Homer1a als Modulator der glutamatergen Neurotransmission untersucht und gezeigt, dass seine antidepressive Wirkung von der Signalübertragung des metabotropen Glutamatrezeptors 5 (mGluR5) und der verstärkten Funktion der α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure-Rezeptoren (AMPAR) abhängt. Darüber hinaus haben wir einen neuen methodischen Ansatz eingeführt, der die systemische Verabreichung von zellpenetrierenden TAT-Peptiden nutzt. Die verwendeten Fusionspeptiden rufen eine schnelle antidepressive Wirkungen hervor und modulieren direkt die Aktivität verschiedener glutamaterger Rezeptoren.Im beantragten Forschungsprojekt planen wir, den antidepressiven Wirkmechanismus dieser TAT-Peptide nach intranasaler Anwendung weiter zu charakterisieren, um ein besseres Targeting des Gehirns, eine verbesserte Wirksamkeit und klinische Validität zu ermöglichen. Unsere Daten legen nahe, dass die Homer1a-mGluR5-Aktivität das depressionsartige Verhalten, die Schlaffunktion und die synaptische Plastizität - je nach Gehirnregion und Art der Zielneurone - unterschiedlich beeinflusst. Dementsprechend wollen wir die Bedeutung der mGluR5-Modulation in verschiedenen Hirnregionen und neuronalen Populationen für die homöostatische Plastizität, die Schlafregulation und die antidepressive Behandlung weiter untersuchen. Neben der Regulierung der glutamatergen Signalübertragung im medialen präfrontalen Cortex (mPFC) ist Homer1a auch an der Modulation des dopaminergen Systems beteiligt. Daher möchten wir die Hypothese, dass Homer1a das Depressions- und Motivationsverhalten über die dopaminerge Signalübertragung innerhalb des mesolimbischen Belohnungssystems beeinflusst, überprüfen.Das Ziel unseres Projekts ist es, durch ein besseres Verständnis der Mechanismen der schnellen antidepressiven Behandlung, zur Entwicklung selektiverer und wirksamerer Arzneimittel beizutragen. Darüberhinaus könnte die intranasale Anwendung von TAT-Peptide, die das glutamaterge System modulieren, zur Entwicklung neuer und spezifischer therapeutischer Strategien zur Behandlung von Depressionen führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartner: Professor Dr. Patrice Bourgin
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Volker Arnd Coenen
• Ehemaliger Antragsteller: Privatdozent Tsvetan Serchov, Ph.D., bis 11/2021