Zelluläre und Schaltkreismechanismen der Degeneration von oberen Motoneuronen bei der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS)

• Antragstellerin: Professorin Dr. Sabine Liebscher
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 326014787

Die Degeneration von oberen Motoneuronen (OMN) stellt ein Hauptmerkmal der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) dar, einer verheerenden Erkrankung die charakterisiert ist durch das gemeinsame Absterben von OMN im Kortex und unteren Motoneuronen im Rückenmark. Dennoch ist wenig über die Dysfunktion oberer Motoneurone bekannt ist. Neue Erkenntnisse legen nun den Schluss nahe, dass OMN sehr früh in der Erkrankung betroffen sind, sogar schon bevor untere Motoneurone Zeichen der Degeneration aufweisen. Ein Hauptmerkmal sind Veränderungen der intrinsischen Erregbarkeit. Diese werden in frühen Stadien als Übererregbarkeit beschrieben, basierend auf einer Dysbalance zwischen Erregung und Hemmung, welche auch andere Zellen, als die primär in der jeweiligen Erkrankung betroffenen Zelltypen betreffen kann. Ich möchte daher wichtige Funktionseinheiten innerhalb des motorischen Kortex anhand von Mausmodellen der ALS analysieren um neue Aspekte der kortikalen Pathologie der ALS, welche letztlich zur Degeneration von OMN führen, aufzudecken. Dabei handelt es sich nicht nur um strukturelle und funktionelle Veränderungen von OMN, sondern auch um vorgeschaltete Neurone in Schicht II/III, welche OMN innervieren, als auch intratelencephalische Neurone, wie die kortikostriatalen Nervenzellen, welche intralaminaren Input auf OMNs bereitstellen, als auch verschiedene Typen von Interneuronen, welche kompliziert reziprok untereinander verbunden sind um die Aktivität innerhalb eines Gebietes zu regulieren. Zudem sind nicht-zellautonome Prozesse, vermittelt durch Mikroglia und Astrozyten massgeblich an der Pathogenese der ALS beteiligt. Da beide Zelltypen stark in die Regulation von Synapsen und somit auch von Schaltkreisen involviert sind, haben Dysfunktionen dieser Zelltypen eine wesentliche Beeinträchtigung der neuronalen Unversehrtheit zur Folge. Mittels Zweiphotonenmikroskopie werden die strukturellen und funktionellen Veränderungen von definierten Zellpopulationen während des Krankheitsverlaufes in wachen Tieren beobachtet und miteinander korreliert. Mit diesem Ansatz bin ich in der Lage frühe Veränderungen neuronaler Dysfunktion, wie die synaptische Instabilität, zu erfassen und deren Konsequenz auf die jeweilige Nervenzelle zu bestimmen indem ich deren Antworteigenschaften verfolge. Weiterhin werde ich bestimmen, ob diese strukturellen und funktionellen Dysfunktionen von molekularen Veränderungen, wie dem Anstieg von intracell. Calcium, der Aggregation von Proteinen oder der Induktion von Apoptosemechanismen, abhängen. Ich plane mithilfe dieser Studien eine Sequenz von bestimmten Abläufen innerhalb des Schaltkreises des motorischen Kortex zu detektieren, welche letztlich zum Untergang von OMN führt. Diese Erkenntnisse sollten zur Identifizierung neuer therapeutischer Ansätze beitragen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen