Die vielfältigen Rollen der Faktor H-Proteinfamilie während der Malariainfektion

• Antragstellerin: Professorin Dr. Gabriele Pradel
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 325507782

Als Bestandteil des angeborenen Immunsystems stellt das humane Komplement eine erste Verteidigungslinie gegen mikrobielle Eindringlinge dar. Eine Reihe von Mikroben ist jedoch in der Lage, einer Zerstörung durch das Komplementsystem zu entgehen, indem sie regulatorische Proteine binden, die normalerweise Wirtszellen vor dem körpereigenen Komplement beschützen. Obwohl solche Komplementevasionsmechanismen bereits für verschiedene Pathogene bekannt sind, wurden sie erst kürzlich für Plasmodium falciparum, dem Erreger der tödlichen Malaria tropica, beschrieben. Im Rahmen unseres vorangegangenen Projekts konnten wir zeigen, dass der alternative Weg des humanen Komplementsystems eine ernsthafte Bedrohung für die asexuellen Blutstadien von P. falciparum sowie für die Gameten darstellt, die sich Minuten nach der Blutmahlzeit im Mitteldarm der Mücke bilden. Um dem Angriff durch das Komplement zu umgehen, hat der Malariaparasit im Laufe seiner Koevolution mit dem Wirt eine Reihe von molekularen Evasionsmechanismen entwickelt. Unsere Studien beweisen, dass die extrazellulären Merozoiten und Gameten, aber auch die intraerythrozytären Schizonten den Komplementregulator Faktor H (FH) auf ihrer Oberfläche binden, was zu einer Inaktivierung des Komplementfaktors C3b und damit zur Hemmung des alternativen Komplementwegs führt. Interessanterweise binden die asexuellen Blutstadien außerdem das FH-verwandte Protein FHR-1, und dessen Akquise führt zu zwei gegensätzlichen Funktionen. Je nach Bindungsstelle von FHR-1 wird durch die Interaktion mit den Blutstadien entweder die FH-vermittelte Komplementevasion herunterreguliert, was zu einem Vitalitätsverlust des Parasiten führt, oder die Entzündungsreaktionen im menschlichen Wirt werden verstärkt, was die Malariapathogenese beeinflusst. In Anbetracht der bisher vorliegenden Daten stellen wir die Hypothese auf, dass die Proteine der FH-Proteinfamilie bei ihrer Interaktion mit den Blut- und Sexualstadien von P. falciparum verschiedene Funktionen ausüben können, die entweder dem Parasiten oder dem humanen Wirt zugutekommen. Das übergeordnete Ziel dieses Antrags ist es daher, die verschiedenen Funktionen der FH-Proteinfamilie während einer Malariainfektion aufzudecken. Zu diesem Zweck wollen wir untersuchen, (1) wie Malariaparasiten Proteine der FH-Familie nutzen, um ihre Überlebensfähigkeit zu fördern und Komplementangriffen entgegenzuwirken; (2) welche Rolle FHR-1 im Detail bei der Modulation der Malariapathogenese spielt; und (3) in wieweit plasmodiale Rezeptoren von FH und FHR-1 potenzielle Ziele für Interventionsstrategien darstellen. Die im Rahmen dieser Studie gewonnenen Daten werden detaillierte Erkenntnisse über die plasmodiale Komplementevasionsmaschinerie liefern und den Zusammenhang zwischen der FH-Proteinfamilie und dem Verlauf von Malariainfektionen verdeutlichen. Die Daten werden uns außerdem dabei helfen, Proteine, die an der Komplementevasion beteiligt sind, als Impfstoffziele zu evaluieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen