Radiomarkierte Benzoxazinole - Eine einzigartige beta-Amyloid PET-Tracer Klasse, die die dichotome Detektion parenchymaler und vaskulärer beta-amyloider Ablagerungen erlaubt

• Antragsteller: Professor Dr. Bernd Pichler
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Medizinische Physik, Biomedizinische Technik ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 325375587

Die Alzheimer Krankheit (AK) ist eine fatale Erkrankung des zentralen Nervensystems. Schlüsselmerkmale der AK beinhalten die Bildung und Akkumulation extrazellulärer Ablagerungen fehlgefalteter Peptide, die durch die enzymatische Prozessierung des Amyloiden Precursor Proteins (APP) entstehen. Dies resultiert in der Ablagerung sehr unterschiedlicher Amyloid Ablagerungen. Dabei hängt die Bildung verschiedener Subgruppen amyloider Ablagerungen von posttranslationalen Modifikationen und vom Mutationsstatus des betroffenen Systems ab. In Patienten, die an einer vererbbaren Form der AK erkranken, werden ebendiese Peptide schon mehrere Dekaden vor dem Auftreten erster klinischer Symptome im Gehirn abgelagert.Erst kürzlich konnte gezeigt werden, dass die Fragmentlänge der Amyloid Peptide den Ablagerungsort (im Hirnparenchym oder an der Gehirnvaskulatur) vorbestimmt. Da die primären Ablagerungsstätten amyloider Peptide somit unterschiedlich sein können, liegt die Vermutung nahe, dass die Rolle, die die Cerebrale Amyloide Angiopathie (CAA) und die Parenchymale Amyloidose (PEA) bei der Entwicklung und dem Voranschreiten der chronischen neurodegenerativen Kondition im AK-Gehirn spielen, sehr unterschiedlich ist. Um eventuelle divergente Rollen in der Pathogenese der AK aufzudecken, bedarf es eines screening-Assays (PET-basiert), der die separate Quantifizierung der CAA und der PEA ermöglicht; der derzeitige Stand der Technik erlaubt dies jedoch noch nicht. Die Stärken einer nicht-invasiven in vivo Methode wie der PET oder der PET/MRT liegen in der Möglichkeit der 3D Volumenquantifizierung und dem translationalen Aspekt der Technik. Darüber hinaus ist im Moment ebenfalls noch kein spezifischer CAA PET-Tracer verfügbar. Da unsere Arbeitsgruppe kürzlich zeigen konnte, dass die CAA die Hauptdeterminante für die AK-typische dramatische Reduktion des cerebralen Blutflusses ist (damit könnte die Rolle der CAA unterschätzt sein), ist die Entwicklung eines spezifischen CAA PET-tracers dringend erforderlich. In der vergangenen Dekade stellte sich weiterhin heraus, dass sich der Großteil der bislang entwickelten Amyloid PET-Tracer promiskuitiv in der Detektion amyloider Strukturen verhält und sowohl APP als auch nicht-APP Ablagerungen erkennt. Deshalb ist die Entwicklung verbesserter Amyloid-Subtypen spezifischer PET-Tracer nach wie vor erforderlich, um das Fortschreiten der Krankheit verlässlich mittels bildgebender Verfahren abzubilden, und um verschiedene Amyloid-Spezies im selben Subjekt unterscheiden und getrennt voneinander detektieren zu können. Die bislang vernachlässigte Klasse der Benzoxazinole weist die unter Amloid-PET-tracern einzigartige Eigenschaft auf, CAA- und PEA-Ablagerungen - in Abhängigkeit vom Leitstrukturdesign - selektiv abbilden zu können. Deshalb besteht das vorrangige Ziel des Antrags darin, Leitstrukturen zu identifizieren, die entweder selektiv an CAA oder PEA binden, und diese Leitstrukturen für die PET zu markieren und einzusetzen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen